胰高血糖素受體全長構象變化與功能研究獲進展

　　《自然-通訊》于7月31日在線發表了中國科學院上海藥物研究所蔣華良課題組和王明偉課題組與美國南加州大學Raymond C. Stevens、Scripps研究所Patrick Griffin和Bridget Carraghe、荷蘭阿姆斯特丹自由大學Chris de Graaf和上海科技大學iHuman研究所宋高杰等實驗室的合作研究成果。這項研究基于全長胰高血糖素受體的分子動力學模擬，提出了該受體胞外段與跨膜區的動態變化模式，通過配體結合和功能性實驗驗證了這種動態過程，并結合電子顯微鏡、氫氘交換、二硫鍵交聯和質譜技術發現了該受體存在“開放”和“關閉”兩種分子構象，從而為其本身以及其他B型G蛋白偶聯受體的全長結構解析、功能研究和藥物發現奠定了基礎。

　　G蛋白偶聯受體（GPCR）與多種疾病相關，約有40%的現代藥物是以這類受體為靶點的。胰高血糖素受體是B型G蛋白偶聯受體家族的成員之一，在肥胖、糖耐量受損和2型糖尿病的發病機制中扮演重要角色。兩年前，由研究員王明偉和教授Raymond Stevens率領的研究團隊攜手解析的胰高血糖素受體跨膜區三維結構被譽為是G蛋白偶聯受體研究領域的標志性成果。然而胰高血糖素受體等B類GPCR的全長結構尚未被解析，這就限制了對這類受體構象變化與功能關系的認識。因此，研究員蔣華良和王明偉帶領上海藥物所的多名科學家對全長胰高血糖素受體進行了分子動力學模擬研究和功能性實驗驗證，發現該受體存在開放態和關閉態兩種構象：當有配體結合時，其胞外區與跨膜區相對獨立，處于開放態；在無配體存在時，空載受體的胞外區則倒向跨膜區，與后者的胞外環相互作用，受體處于關閉態，說明胰高血糖素是以一種構象選擇性的方式與其受體結合的。在此基礎上，他們開展國際合作，通過電子顯微鏡、氫氘交換和質譜等技術確認了上述發現。

　　該項研究由中國、美國、荷蘭和丹麥等四國的十個實驗室參與完成，中方的工作得到了“重大新藥創制”國家科技重大專項、國家自然科學基金、中科院、上海市科學技術委員會以及丹麥諾和諾德公司等的資助。