諾華新發現可“直視”小分子藥物工作機理

　　當我們想象小分子藥物化合物是如何工作時，我們對下面這個教科書里面經常出現的簡單模型一點也不陌生：在經典的“鎖和鑰匙”假說里面，酶或蛋白的活性部位就像是一把鎖的鎖眼，底物（分子化合物）就像一把鑰匙一般能和活性部位完全互補，好似打開鎖一般激活蛋白活性。很直觀和簡易！

▲酶與底物結合“鎖鑰”假說

　　在現實中，情況可絕不是這么簡單了——許多因素會影響化合物分子如何有效發現并結合其靶向蛋白，其中一個關鍵因素就是蛋白駐留在細胞的什么部位。

　　傳統理論研究上，模擬這些蛋白質結合模式時，是假設它們發生在真空之中的。但折合現實并不一樣。蛋白質在執行它們的功能之時多半是浸泡在細胞液（主要成分是水）里的、或駐扎在細胞膜（主要是脂肪和類脂等分子）上。這些環境因素能影響化合物如何尋找蛋白質位點，以及如何改變蛋白質活性。

　　目前，諾華生物醫學研究所（NIBR）研究人員的最新研究已增進了我們對化合物如何附著膜蛋白的深度理解。這種新的模擬分析方法對設計藥物化合物來說非常有用。該研究結果以論文形式發表在了近期的《Journal of Medicinal Chemistry》期刊上。

　　該論文的主要作者之一、NIBR計算機輔助藥物發現（CADD）小組的博士后研究員Callum Dickson說道：“當我們運行一系列化合物的結合模擬時，把細胞膜相互作用考慮進去了。此時我們觀察到了一個與以前研究完全不同的景象，并且可以更好地預測哪些化合物是最有效的。”

▲José Duca博士

　　CADD小組的全球主管、論文資深作者José Duca博士也評論道： “一直以來，細胞膜是結合模擬過程中的巨大難題之一——因為要想介入它們是極其復雜的。” CADD的使命之一就是鼓勵研究人員試圖觸及尚未揭示的難題、挑戰新的困難并且為藥物研發打開一扇嶄新的大門。

　　CADD團隊在迎接化合物如何與細胞膜上蛋白相互作用的挑戰時，選擇了一種叫做稱為β-2腎上腺素受體蛋白質的復雜模擬結合。這個蛋白屬于一類重要的G蛋白偶聯受體膜蛋白，研究發現它們與眾多疾病相關聯而且是大量藥物的靶向目標。

▲β-2腎上腺素受體與底物結合

　　研究人員的工作始于嵌入膜中的β-2腎上腺素受體的三維晶體結構模型，此時細胞膜環繞著水分子。Callum Dickson博士模擬了一系列化學結構相似的化合物分子與該蛋白質結合位點間的相互作用，生成了這些相互作用的動態視圖。科學家可以形象地看到蛋白質構象改變的三維動態圖像，并且觀察它是如何與水分子或化合物形成氫鍵的。當小分子結合到蛋白質之時，它們也同時與細胞膜相互作用。該論文的精髓就是考慮到這一重大的現實因素，于是科學家們可以觀察到化合物如何真正結合蛋白質本身。

　　本文還提出了一種隨著時間的推移，可以更加定量詳細描述膜、蛋白質和周圍的水分子，是如何與化合物相互作用的機械模型。

　　很明顯，更好的描繪膜蛋白結合的復雜性將有助于設計優化化合物的化學結構。NIBR科學家們的研究意義重大，隨著我們對藥物相互作用的認識提高，我們藥品也會趨向更加精準。