近年來，我國心血管疾病負擔日漸加重，現有患病人數約2.9億，已成為中國人群健康的“頭號殺手”。[1]雖然相關診療水平已取得長足進步，我國心血管疾病死亡率逐年升高，防控形勢依然嚴峻。
日前，由中國心血管健康聯盟與羅氏診斷共同舉辦的“心血管疾病防治云論壇”上，來自全國多位心內科及檢驗科領域專家學者圍繞心肌標志物在防治心血管疾病中的臨床價值展開了深入探討與分享。大會主席北京大學第一醫院霍勇教授表示：“隨著對疾病認識的深入以及醫學檢驗技術的提升，心血管疾病的管理手段愈加豐富有效。其中，心肌標志物檢測在心血管疾病的篩查診斷、危險分層、治療預后及隨訪評估等方面的應用價值日益凸顯，值得臨床引起重視。”
關注腫瘤心臟病學
心肌標志物改善腫瘤患者預后
醫療水平的不斷發展使腫瘤患者的生存率顯著上升，但與此同時，因抗腫瘤治療引起的心肌毒性導致心血管并發癥的發生率和死亡率也相應增高，成為癌癥幸存者常見的健康隱患。2016年，歐洲心臟病學會（ESC）發布《癌癥治療與心血管毒性實用指南》，明確將在癌癥治療過程中可能引起的心血管并發癥分為九類，包括心功能不全與心衰、冠狀動脈疾病、瓣膜病等[2]，涵蓋幾乎所有心血管疾病類型。一門新興的交叉學科——“腫瘤心臟病學”由此應運而生。
大連醫科大學附屬第一醫院夏云龍教授指出：“心肌細胞損傷往往不可逆，因而早期篩查、早期預警、及時干預成為腫瘤心臟病學的重要核心之一。我國腫瘤科診療體系多樣，對于腫瘤專科醫院，心血管學術團隊支撐可能有所欠缺；對于綜合三甲醫院，多學科間協作意識也需要加強。此外，腫瘤患者常常分散在外科系統的各個專科病房，如何及時發現并解決患者的心肌損傷問題，挑戰頗多。從醫院管理者到各科室醫生都需提高對腫瘤心臟病學的認識，從而將心肌毒性的潛在危害盡可能降到最低。”
作為常規化療藥物，蒽環類藥物是一種對實體腫瘤和血液系統腫瘤具有高效作用的抗癌藥物，可與其他化療藥物及分子靶向藥物聯合應用，但其易誘發心肌細胞膜脂質過氧化及心肌線粒體DNA損傷，導致永久性心肌細胞損傷及死亡。一項針對蒽環類藥物引發心衰治療的研究顯示：在發現心肌毒性后1-2個月內給予藥物干預，其應答率可達64%；而6個月后再啟動治療，應答率為0。[3]另一項研究納入2,625例接受蒽環類化療的癌癥患者，平均隨訪5.2年，其中226例出現心肌毒性（較基線左心室射血分數（LVEF）下降10%且<50%）并接受心衰治療，但只有11%的患者LVEF完全恢復，提示當LVEF降低后啟動心衰治療，多數患者不能完全恢復[4]，因此，更早期地發現心肌損傷并進行積極治療至關重要。
臨床實踐發現，免疫檢查點抑制劑（ICI）作為目前抗腫瘤治療中最具前景的方法之一也可能誘發一系列心臟副作用。《柳葉刀》2018年發表了一篇關于ICI相關心肌炎的報告顯示：在ICI治療后引發的101例重癥心肌炎病例中，發病中位時間為27天，心血管并發癥導致的死亡率高達46%。[5]
目前，臨床主要通過超聲心動圖、心肌標志物、核素心臟成像（MUGA）、心臟核共振（CMR）等方法評估腫瘤藥物治療心肌毒性。其中，心肌標志物檢測憑借其高敏感性、操作便捷、結果準確、可重復性好等特點，在腫瘤心臟病學里用于心肌損傷早期監測的價值日益凸顯。
美國臨床腫瘤學會（ASCO）發布的《成年癌癥幸存者心功能不全的預防和監測指南》中推薦對癌癥幸存者進行常規血清心肌標志物（肌鈣蛋白、利鈉肽）監測。[6]癌癥免疫治療學會（SITC）旗下期刊《癌癥免疫治療雜志》發布的《免疫檢查點抑制劑相關毒性管理共識建議》推薦在開始ICI治療前進行基線檢查，如對所有患者進行肌鈣蛋白和利鈉肽的評估。[7]
有研究表明，高敏肌鈣蛋白T（hs-cTnT）在蒽環類藥物治療6周后明顯上升，可作為心肌毒性發生風險的預測指標。[8]一項關于乳腺癌化療患者心肌毒性的前瞻性研究顯示，hs-cTnT在化療6個月內的變化與LVEF在15個月內的變化顯著相關，以高于5.5pg/mL作為hs-TnT截斷值預測LVEF下降的敏感性和特異性分別達到78%和80%。[9]
“腫瘤心臟病學的發展對建立健全多學科規范化合作、提升腫瘤診療水平、全方位提高腫瘤患者預后意義重大。”夏云龍教授指出，“在抗腫瘤治療過程中，根據危險因素對患者進行分層管理并采取不同頻率、多種心肌標志物聯合檢測，有助于預防心血管事件的發生。其中，高敏肌鈣蛋白和利鈉肽可較影像學更早期發現心肌損傷和心功能異常，是理想的檢測標志物。”
加強高危人群篩查
NT-proBNP助力心衰防治關口前移
作為各種心血管疾病的嚴重表現或晚期階段，心衰具有發病率、死亡率、醫療花費“三高”的特點，中國心衰患者的五年生存率甚至低于部分癌癥，醫療負擔巨大。
復旦大學附屬中山醫院周京敏教授表示：“隨著我國人口老齡化加劇，冠心病、高血壓、糖尿病、肥胖等慢性病的發病率呈上升態勢，若不進行早期干預，這些人群都是心衰的‘后備軍’。面對龐大的心衰高危人群，臨床亟需簡便、有效地預測、診斷和治療心衰的方法。相關心肌標志物的研究應用對了解心衰的病理機制、優化臨床診療具有重要價值。”
《中國心力衰竭診斷與治療指南2018》（以下簡稱“《指南》”）建議檢測利鈉肽（BNP/NT-proBNP）水平篩查心衰高危人群，通過控制危險因素和干預生活方式助力預防左心室功能障礙或新發心衰。
作為心衰的主要風險因素，糖尿病可使心衰的風險增加50%以上，同時也會加快心衰的進展，因此，對糖尿病患者的心衰預防、治療及危險分層尤為重要。[10]一項對3,098例2型糖尿病患者的研究發現，經年齡、性別等因素調整，心衰發病和進展的風險和NT-proBNP的升高顯著相關，可用于患者危險分層。[11]
另一項納入635例穩定性冠心病患者的研究結果顯示，NT-proBNP水平相對穩定的患者死亡風險最低，5年的NT-proBNP變化可獨立于包括基線和隨訪NT-proBNP水平在內的其它預后指標，預測穩定性冠心病患者的心衰或心血管死亡風險。[12]
“加強高危人群篩查或是提升心衰防治水平的革命性突破口。”周京敏教授補充道，“此外，利鈉肽檢測在心衰全程管理中也發揮著重要作用。盡管心衰患者出院時癥狀和體征已大幅改善，但出院后心血管事件發生率依舊居高不下。加強心衰患者住院期間的利鈉肽變化評估，為出院后隨訪建立基線，有助于改善心衰患者再入院率和死亡率。”
一項納入1,998例慢性心衰患者的研究旨在調查全因死亡率和NT-proBNP重復測量值的關系，結果顯示NT-proBNP水平的變化趨勢與生存率相關，升高的NT-proBNP預示不良生存率，提示NT-proBNP的連續檢測可用于動態風險分層。[13]
值得注意的是，心衰治療領域備受關注的新藥——血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNi）會使BNP降解減少，而NT-proBNP水平不受藥物影響，《指南》建議臨床中應注意結合患者的病史進行綜合評估。
中國醫學科學院阜外醫院藺亞暉教授介紹：“利鈉肽是心衰首選標志物。其中，BNP是腦啡肽酶作用底物，可反映藥物效果、評估心功能，而NT-proBNP變異性更小、生物穩定性更強，能夠反映心衰嚴重程度、幫助預后評估。在實際應用過程中，需采用標準化前處理流程，并充分了解樣本類型、儲存條件、表位靶點、交叉反應、干擾因素等影響，以最大化發揮利鈉肽檢測在臨床中的效用。”
最后，中山大學附屬第一醫院董吁鋼教授總結道：“及早發現、及時干預心肌損傷是減少心血管事件發生的關鍵。心內科醫生需要加強與各相關臨床科室及檢驗科的廣泛合作與學習，充分利用心肌標志物檢測優勢，以期進一步提高心血管疾病綜合防治水平。”
羅氏診斷始終高度關注心血管疾病領域，致力于提供包括Elecsys? hs-cTnT檢測、Elecsys? NT-proBNP檢測等在內的心臟標志物檢測整體解決方案，以其高靈敏度和特異性為臨床提供高質高效的檢測結果，有效協助臨床改善心血管疾病患者的全程管理。
【參考文獻】
[1]《中國心血管疾病報告2017》
[2] Zamorano J L, et al. Eur Heart J, 2016
[3] J Am Coll Cardiol. 2010 Jan 19;55(3):213-20
[4] Circulation, 2015 Jun 2;131(22):1981-8
[5] Moslehi JJ, et al. Increased Reporting of Fatal Immune Checkpoint Inhibitor-Associated Myocarditis. Lancet. 2018; 391(10124):933.
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[8] Cristian Morno? et al. Can J Physiol Pharmacol. 2013 Aug;91(8):601-7
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[12] Cardiology. 2017;137(4):201-206.
[13] Int J Cardiol. 2018 Oct 15;269:196-200.