郝沛研究員：從SARS的前車之鑒看新冠病毒的發展趨勢

　　 對抗新型冠狀病毒肺炎疫情的戰“疫”如火如荼。目前，各地已經相繼采取史上最嚴防控舉措，但疫情依然顯得氣焰囂張。與十七年前的SARS病毒相比，2019新冠病毒（2019-nCoV）究竟有什么不同？參照SARS疫情和病毒變異情況，新冠病毒肺炎（NCP）疫情將會怎樣發展？中科院上海巴斯德研究所郝沛研究員曾在2003年通過回溯性研究，確定了SARS病毒的分子流行病規律。今天，她又利用生物信息大數據，投入了新冠病毒的研究。郝沛研究員專門接受了《上海科技報》記者的獨家專訪。

　　新冠病毒哪里來的？

　　從全基因組水平看，新冠病毒與SARS病毒只有70%的相似性；與蝙蝠中分離的冠狀病毒相似性更高一點，能達到80%。有報道顯示，與新冠病毒最相似的是中菊頭蝠分離到的類SARS病毒，兩者全基因組的相似度能達到96%。2月7日，華南農業大學宣布在穿山甲樣本里找到相似度在99%的冠狀病毒。全世界的科學家們都希望盡早查明病毒的源頭和中間宿主。

圖為中菊頭蝠

　　新冠病毒有可能是蝙蝠直接傳播給人的嗎？郝沛表示，70%-80%的相似性看上去很高，但對于溯源而言相差還是過大。冠狀病毒擁有3萬多個RNA核酸堿基，即使只有4%的差別，也意味著至少有1200個堿基位點是不一樣的。“1200個位點的差別還是很大的。”她說，“在SARS疫情的時候，早期病人的冠狀病毒與果子貍的冠狀病毒只有幾十個位點差異，得出果子貍將病毒傳播到人群的結論相對合理科學。”數據顯示，當時人體內的SARS病毒和果子貍的冠狀病毒的同源性達到了99.8%。由于華南農大的冠狀病毒數據還未公開，已查明的堿基序列盡管與新冠病毒有99%相似性，要得出穿山甲就是這次新冠肺炎的中間宿主的結論還為時過早。

　　適應性突變是病毒傳播的關鍵

　　病毒為什么需要中間宿主？事實上，病毒學家早就發現不少病毒有宿主限制性，它只感染特定的動物或人類，病原的跨越物種的傳播（簡稱跨種傳播）常有發生，例如SARS病毒，H5N1，H7N9這些大家熟悉的。但如果病毒進入中間宿主的體內，病毒會發生適應性的變異，也可以通過跟中間宿主的其它病毒基因重新組合，產生變異。病毒這種基因上的改變，可能讓病毒拿到了進入人體細胞大門的“鑰匙”。如果此時，人與中間宿主動物有過親密接觸，就會感染病毒。這種跨越物種界限的病毒傳播，由于人體沒有免疫力，往往會造成十分嚴重的疾病與流行。

　　郝沛在2003年SARS研究小組中承擔了基因數據分析的工作。“我們拿到了從2002年年底到2003年5月的部分SARS病毒基因組信息，更重要的是，我們也獲得了相關的臨床流性疾病的調查信息。”她說，有了這兩方面的信息，使得我們能對病毒和疫情傳播進行真正的回溯性分析。我們發現，SARS病毒在疫情早期傳染力很弱，但致病力很強。到了晚期卻表現出強傳染力、弱致病力。這說明，SARS病毒從中間宿主動物進入人體之后，也迅速發生適應性突變。

　　針對冠狀病毒突刺蛋白（S-蛋白）的基因變化的研究顯示，其人體細胞受體結合部位有兩個關鍵氨基酸發生的適應性變化，導致了SARS病毒的大規模流行。如果將疫情期間分離到的SARS病毒這兩個關鍵氨基酸突變成果子貍上病毒型的氨基酸，其與人體受體的結合力下降1000倍。“可見，這兩個突變對跨種傳播起到了非常重要的作用”。

　　SARS之后的更多研究顯示，SARS病毒可能起源于蝙蝠，經過果子貍，再傳遞給人。新冠病毒很可能重走了SARS病毒的這條老路，只不過中間宿主還有待追查。我記得1月中下旬，疾控人員在華南海鮮市場發現不少新冠病毒的痕跡，可惜這部分數據還未公布。而這些信息恰好是追蹤新冠病毒起源和中間宿主的關鍵。

　　病毒基因突變逐漸放緩

　　跨種感染剛發生時，RNA病毒的基因突變是很劇烈和迅速的。SARS的研究顯示，病毒剛進入人體時，會通過較快的突變來適應新環境。而到了疫情晚期，病毒已經適應了人群宿主環境，其突變率隨之下降。

　　“對病毒而言，基因組上很容易發生片段丟失。它們在復制過程中會不斷精簡自己，保證自己能夠更高效地進行‘繁殖’。”郝沛說，SARS病毒在疫情發展過程中，首先是其尾部基因序列里有29個堿基的丟失，后來又發生了52個堿基的丟失。到了疫情晚期，已經積累了400多個堿基的丟失。

　　SARS病毒發生的變化，新冠病毒也可能會重演一遍。郝沛下一步的工作重點是監控病毒基因的變化，并研究這些變化會導致病毒發生哪些改變，是否影響到病毒感染、傳播和致病力。她說：“目前公布的新冠病毒基因組數據還只是1月份病人的數據。我們還要繼續關注1月份之后的數據。而一些基因的關鍵突變，可能對此后的治療和診斷方案有借鑒意義。”