面對新冠病毒變異株，新型mRNA疫苗能否經受挑戰

　　2021年2月24日，在宣布新型疫苗研制項目的一個月后，生物技術公司Moderna（美國馬薩諸塞州劍橋）向美國國家衛生研究院（NIH）發送了其為應對首次在南非出現的嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARSCoV-2）的B1.351變異株而研制的最新的新冠病毒肺炎疫苗的加強針樣本。人們希望已獲授權疫苗的快速更新能夠阻止SARS-CoV-2新毒株的迅速傳播。此類毒株存在令人不安的免疫逃避現象。

　　這些疫苗及加強針凸顯了新型的、基于信使核糖核酸（mRNA）的疫苗開發平臺的獨特優勢。Moderna以及合作伙伴輝瑞公司（美國）和拜恩泰科公司（德國）利用這項新技術在數月之內史無前例地制作且交付了新冠病毒疫苗——這與為期幾年的典型時間表形成了鮮明對比。現在，因為這種技術有助于解決迅速變異的病毒所帶來的挑戰，所以其應對速度以及靈活性具有雙重價值。

　　目前，世界范圍內傳播的幾個變異株似乎更容易在人類之間進行傳播，并且可能更致命。此外，某些病毒突變可能使那些已康復的人士重新感染病毒，而自然感染的康復者身上所產生的抗體顯示出對幾種新變異株具有較弱的抵御作用。

　　美國華盛頓大學醫學院醫學助理教授兼傳染病學專家Hana Akselrod表示：“我最大的擔憂在于病毒會繼續以逃避免疫的方式發生變異。一些新變異株簡直就是一 場噩夢，因為至少在試管研究中，它們似乎逃避了之前因感染或疫苗接種而產生的抗體。”

　　與所有病毒一樣，冠狀病毒由包裹在蛋白質和脂肪外殼中的基因組構成。SARS-CoV-2外表面的刺突蛋白與人體細胞結合，在插入RNA基因組后，病毒劫持細胞機器進行自我復制。當從被劫持的細胞中釋放時 （圖1），新復制的病毒會感染其他細胞，并最終感染其他宿主。

圖1. 掃描電子顯微鏡圖像中嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARSCoV-2）顯示為圓形金色物體。病毒在復制過程中，從宿主細胞表面冒出。圖片來源：US National Institute of Allergy and Infectious Disease (CC BY 2.0)

　　在理想情況下，身體可通過自身抗體以及特殊的免疫細胞而成功進行免疫反應，阻止病毒感染更多細胞，進而避免疾病發生。在存活宿主中，免疫系統還可以記住病毒并防止再次感染。由于疫苗可引發（但不會引起疾病）至少一部分免疫反應，在公共衛生工作中，它們是抗擊疫情的關鍵工具。截至2021年2月，世界衛生組織在批準過程的各個階段列出了15種新冠病毒疫苗（其中包括授權批準在美國緊急使用的兩種mRNA疫苗） 。

　　然而，疫苗均有一個明顯缺點。它們的病毒靶點實際上是移動靶點，缺失標記會產生不足的免疫反應。病毒并不善于復制其基因組，因此會犯很多錯誤。感染、病毒和復制越多，變異株就越可能進化成逃避預存免疫性（無論是感染還是疫苗接種后產生）的毒株。這意味著很多被稱為變異株、突變株、毒株的進化病毒可能會發生變化，進而使它們更容易傳播，更難中和，以及更危險。

　　Akselrod表示：“通常，病毒基因組中出現的大多數突變要么是中性的，要么對該病毒具有負面影響。但每隔一段時間，病毒就會遇到真正有利于它突變的情況。”

　　與傳統全病毒疫苗不同，mRNA疫苗可快速且相對容易地調整以瞄準新變異株。mRNA平臺利用mRNA轉譯，這是細胞用以將基因轉化為蛋白質的自然過程的一部分。疫苗接種可提供包裹在脂質膜中的病毒刺突蛋白 （圖2）的mRNA復制。在吸收這些脂質膠囊時，接種疫苗的人的細胞使用了其中的mRNA，該mRNA會在幾天后降解，從而產生病毒刺突蛋白復制。當機體對這些刺突蛋白出現反應時，免疫系統會產生針對它們的抗體，然后將刺突蛋白標記為“侵入物”，并且讓免疫細胞也參與戰斗。在接觸到真正的病毒后，當機體看到這些刺突蛋白時，免疫系統會攻擊該病毒，從而預防疾病或降低疾病風險。除新冠病毒疫苗外，這項技術也為諸如流感疫苗和獲得性免疫缺陷綜合征之類的其他傳染病疫苗的研制帶來希望，以及為基因型疾病（如鐮狀細胞性貧血）的抗癌療法和修復療法帶來希望。

　　圖2. 導致新冠病毒肺炎的SARS-CoV-2的透射電子顯微鏡圖像。外部可見的突起物為刺突蛋白，病毒利用刺突蛋白附著并進入宿主細胞，這些刺突蛋白在未患病宿主細胞中通過接種mRNA疫苗產生，旨在建立針對病毒的免疫力。圖片來源：US National Institute of Allergy and Infectious Disease (CC BY 2.0)。

　　大量臨床試驗顯示：美國授權批準的兩種mRNA新冠病毒疫苗達到前所未有的有效性水平，第二劑接種后兩種疫苗的有效性均約為95%。例如，這比每年提供的標準流感疫苗約30%~50%的有效性要高得多。專家認為，有效性提高的部分原因可歸因于此類基因型疫苗與免疫系統T細胞的強大結合能力，使其產生強大而持久的免疫力。

　　另一個基因型疫苗平臺，用以制作美國最近（2021年2月28日）授權批準的強森疫苗，該平臺使用良性病毒（腺病毒）作為載體，以提供刺突蛋白編碼，然后由受感染細胞產生這種刺突蛋白。但是，有些人可能已對腺病毒具有預存免疫性，因此可能會降低這種方法的有效性。此外，當再次接種相同的腺病毒疫苗時，人體的免疫系統可能會在腺病毒產生刺突蛋白之前清除腺病毒，這對使用該平臺開發針對新型病毒變異株的加強針而言可能是個問題。

　　美國賓夕法尼亞州費城兒童醫院疫苗教育中心主治醫師兼主任、疫苗專家Paul A. Offit表示：“在接種第二劑疫苗時，針對病毒載體的抗體可能會限制其進入細胞并傳遞對刺突蛋白進行編碼的基因的能力，這始終是一個問題。”

　　對Moderna以及輝瑞和拜恩泰科疫苗進行測試的結果表明：它們對某些變異株的功效可能較低，但仍可提供足夠保護。這兩種疫苗所產生的抗體都能很好地對抗B.1.1.7毒株（英國首次報道的毒株），但針對B.1.351 變異株的效果較差。威斯康星大學麥迪遜分校的醫學博士、SARS-CoV-2免疫應答研究小組成員Anna Heffron表示：“ mRNA疫苗的防護水平很高，即使它們對變異株的防護性稍差，但仍具有很高的防護水平。”

　　此外，這些實驗并未考慮基于細胞的免疫，而該免疫可提供針對變異株的關鍵保護作用，而且該作用超過了中和抗體自身產生的作用。確定新變異株的實際威脅程度可能需要進行臨床研究，如奧地利正進行的一項研究，以及英國目前正在進行的受控暴露試驗的未來潛在變化。

　　公共衛生專家擔心的問題是之前康復的患者或接種過疫苗的人是否會死于進化變異株引起的疾病。此類所謂的突破性感染事件表明變異株已逃避已建立的免疫力。Offit表示，若發生這種情況，則很可能需要升級款疫苗。

　　識別與跟蹤此類新出現的變異株需對病毒樣本進行常規遺傳分析，而美國在這方面，如同通常開展的新冠病毒檢測一樣，已落后于其他國家。不過在拜登政府新舉措的支持下，日益增長的病毒基因組測序需求已開始得到解決。

　　在最簡單的迭代中，mRNA加強針疫苗會提供針對突變刺突蛋白的mRNA編碼。Akselrod表示：“mRNA疫苗之所以如此驚人，是因為它非常簡單——它僅僅是刺突蛋白的編碼。理論上，更改該編碼以反映循環刺突蛋白應該可以產生針對該變異株的免疫力。”

　　除針對這種單變異株的加強針之外，Moderna還制作了一種多價mRNA疫苗，該疫苗結合了B.1.351變異株和原始疫苗刺突蛋白的編碼。該公司計劃開展臨床試驗，以測試這種針劑既可作為已接種疫苗的加強針，又可作為疫苗首劑的雙重用途疫苗針劑。Heffron 表示：“在疫苗中納入多種SARS-CoV-2毒株，病毒在理論上可能無法通過變異逃脫。但我們尚無法對此進行測試。”

　　Moderna、強森以及輝瑞和拜恩泰科均計劃將其原始疫苗作為加強針進行第三劑注射，并開展相關測試，以增強針對變異株的免疫力；輝瑞和拜恩泰科還在制定專門針對B.1.351毒株和（或）其他變異株的升級款疫苗的臨床試驗計劃。

　　美國國家過敏癥和傳染病研究所（US National Institutes of Allergy and Infectious Diseases）結合Moderna 于2021年2月提供的加強針配方，進行了第一期試驗，試驗結果預計將在短短幾個月內就可獲得。該試驗將研究免疫系統對注射疫苗的反應，而不是長期的研究疫苗對病毒的防護作用。美國食品藥品監督管理局以及全球監管機構訪問聯盟（Global Access Consortium of Regulatory Authorities）已提供了一些指南，該指南放棄了大規模且漫長的臨床試驗，并依靠免疫學研究來證明加強針配方的有效性，這類似于季節性流感疫苗確立的監管原則。面對有關病毒與疫情的許多懸而未決的問題，大家都在迅速采取行動，試圖去預測需要什么。Akselrod表示：“我們都在等著病毒采取下一步行動。”