湯森路透BioWorld：十大制藥新聞

　　2014年之于生物制藥產業，僅用“好”來形容遠遠不夠。繁榮的資本市場、創記錄的IPO數量以及幾年前還只是理論、而今年就取得了突破性進展的科學技術，都為這一年添上了濃墨重彩。近日，BioWorld總結了2014年生物制藥領域最重大的十個事件與趨勢。其中，西非的埃博拉疫情高踞榜首。

　　1.埃博拉疫情藥企反應迅速

　　埃博拉疫情是2014年最嚴重的公共安全危機，截至12月26日，WHO共報告感染人數19,695名，其中死亡7,693人。疫情的暴發也讓藥企及監管者在平衡新藥快速上市及后續臨床試驗需求這一問題上，迅速做出決定。

　　疫情初始時應急反應啟動緩慢，受到了多方垢病。首例患者早在2013年12月就已確診，但直到2014年5月當地衛生官員才意識到問題的嚴重性，此后又過了一段時間，疫情才引起了國際社會的注意。事實上，在2014年5月舉辦的美國微生物學會大會上，中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS）還是當時最受關注的新興傳染病。直到8月份WHO的介入，才使得埃博拉疫情上升到全球關注的公共衛生緊急事件。

　　MERS此后也出現了新增病例，截至2014年12月17日，沙特阿拉伯向WHO報告了11個新增病例。埃博拉與MERS的例子都表明，目前人們很難判斷哪種新興傳染病將引發下一場公共健康危機。但可以確定的是，至少在一種新興傳染病的防控上已經出現了曙光。賽諾菲巴斯德公司（Sanofi Pasteur）在其登革熱疫苗CYD-TDV臨床試驗獲得成功后，希望可以在2015年向監管機構提交上市申請。

　　2.生物技術創IPO紀錄

　　在融資界，美國生物技術企業創下的IPO數量記錄，當之無愧成了最重磅的事件。這些公司共募集到60多億美元。

　　截至12月23日，共有79家生物技術企業IPO。此前的記錄保持了長達14年之久，是2000年創造的66家IPO記錄。在過去兩年里，與IPO熱情并駕齊驅的還有生物技術領域資本市場的強勢表現。這期間，BioWorld的生物技術藍籌指數增長達到驚人的130%。與此同時，至少有118家生物技術企業完成了上市工作。

　　投資者持續高漲的熱情令人印象深刻，而最近剛剛完成IPO的兩家生物技術公司，也為不可思議的2014年劃下完美句號。Juno Therapeutics以2.64億美元成就了近15年來美國生物技術企業規模最大的IPO。而此前一天，專注細胞免疫療法的Bellicum制藥也剛上市，募集到1.4億美元。在交易首日，這兩家企業的股票大受追捧，分別上漲了46%和26%。盡管記錄很容易就被打破，但生物技術企業2014年創下的IPO記錄，確實到了一個難以企及的高度。

　　3.EMA的“酸甜苦辣”

　　歐洲藥品管理局(EMA)的2014年夾雜著乏味與荒謬。這一年，EMA提出一個增加臨床試驗數據透明度的新政策。但其主管Guido Rasi卻被解職，原本5年的任期最終只完成了3年。

　　經過長達1年的談判后，EMA最終在臨床數據透明度上達成協議，表示2015年起，一旦有新產品獲批，相應的臨床研究報告就會被公開。EMA稱，通常情況下，這些報告中不會含有任何商業機密信息，即使有也會做編輯處理。這一表態令支持提升透明度的運動人士感到失望，他們抱怨賦予試驗發起方編輯相關信息的權力，會給產業帶來更多約束。此外，企業還擔心這些研究結果可能會被歐洲以外的第三方機構竊取。

　　在10月份發布完透明度政策后，Rasi可能以為今年自己的工作會贏得一片贊譽之聲。但天不遂人愿，在隨后的11月，法院以招募程序不客觀為由宣布其任命無效，Rasi也由此被解職。目前，EMA暫由副局長Andreas Pott接手管理。

　　4.生物類似藥勢起

　　生物類似藥在2014年取得了重大進展。其中，中國發布了生物類似藥指南草案，為今后此類產品的監管勾勒了方向，而美國FDA則接受了第一個生物類似藥的審批申請。

　　中國成為了第21個給生物類似藥規劃清晰發展路徑的國家，其生物類似藥指南草案大致沿襲了歐盟的管理思路。而美國早在2010年就已開始規劃路線，但至今尚未有產品獲批。不過在6月份受理第一份申請后，FDA有望于2015年批準1款生物類似藥產品，即山德士的Zarxio，該藥是仿制安進的Neupogen。與此同時，其它一些生物仿制藥也已開始進入排隊序列，其中包括Celltrion公司的infliximab，以及Apotex公司Neulasta的仿制藥。

　　至于全球其它地方，歐盟批準了全球第一款正式的胰島素生物類似藥Abasria。該藥由禮來與勃林格殷格翰共同開發，仿制對象是賽諾菲的“重磅炸彈”來得時。印度也取得了實質性進展，批準了該國第一個生物類似藥。

　　5.基因療法與丙肝藥的價格“口水戰”

　　西方國家第一款基因治療藥物Glybera一個療程的治療費用高達110萬歐元，該藥用于治療脂蛋白酶缺乏癥，由uniQure NV公司開發，并與ChiesiFarmaceuticiSpA共同銷售。

　　Glybera是目前最貴的藥物，該藥的問世也給藥品定價帶來了更嚴格的審視。當然，定價問題并不是Glybera所獨有的，在專業性相對低一點的丙肝治療領域，藥價問題一直是一個熱點話題。艾伯維及其合作伙伴Enanta制藥透露，美國最大的PBM公司快捷藥方將把其最新獲批的丙肝新藥Viekira Pak納入處方集中，而艾伯維的Sovaldi與Harvoni則將被剔除。根據協議，艾伯維同意向快捷藥方為Viekira Pak提供大幅折扣。該藥原價為8.5萬美元，而Sovaldi及Harvoni的價格分別為8.4萬美元與9.5萬美元。

　　6.基因修飾燃起希望

　　基因修飾技術受追捧狂熱程度在2013年達到了頂峰，這一年，阿斯利康被Horizon Discovery授權了技術使用，基因修飾“鼻祖”Editas Medicine完成了一項令人滿意的A輪試驗，CRISPR/Cas基因修飾系統也同時被《科學》與《自然》推舉為年度最大的科學進展。當時，通過基因工程技術修正變異基因以治療疾病的概念，被認為蘊含巨大潛能，但未在人體試驗中得到證實。

　　轉折點出現在2014年3月。當時，新英格蘭醫學雜志刊登了一組賓夕法尼亞大學醫學院、生物科學企業Sangamo以及愛因斯坦醫學院研究人員的臨床I期數據。數據顯示，研究人員能夠激活HIV感染者的T細胞，以對抗HIV病毒。研究人員用鋅指核酸酶對這些細胞的CCR5基因進行改造，使其能夠在患者接受抗病毒療法時控制HIV感染。

　　當然，這還只是初步的研究。不過一旦此方法奏效，今后僅需注射這些Sangamo細胞（亦稱SB-728-T細胞），也許就能進行長效的病毒控制。

　　7.“合規”才是硬道理

　　2013年夏天，GSK在中國卷入反商業賄賂一事引起了制藥界的軒然大波。這是中國政府首次對跨國公司發出的有罪指控。事實上，這件事只是中國持續已久的反腐風暴的一個縮影。但在制藥界看來，這類丑聞卻在持續發酵。過去一年多，幾乎每周都有內幕在媒體上曝出。

　　2014年9月，GSK接到5億美元的罰單，其中國區總經理Mark Reilly則被驅逐出境。該公司隨后向公眾道歉并承諾將降低藥價。美國與英國的罰款金額目前尚未公布，而GSK宣布已經在全球范圍內對公司薪酬制度進行了改革。

　　這件公共事件所產生的余波影響深遠。對于跨國企業高管而言，合規經營是首要任務。在政策環境多變、整體經濟增長放緩的背景下，制藥企業對于中國市場的看法也更趨成熟。盡管強生、拜耳以及賽諾菲對研發中心總共高達1億美元的投資不會中止，但銷售人員規模不會再擴大，甚至還可能會縮減。GSK與百時美施貴寶（BMS）都宣布了裁員計劃，5000人規模的銷售團隊恐怕會成為歷史。

　　8.稅收倒置“大斗法”

　　2014年，稅務規劃師的日子不太好過。為限制稅收倒置交易，一連串的措施也被發布出來，如美國財政部就頒布了新稅法。艾伯維對希爾的收購也因此擱淺，為此其還賠上了16.35億美元的單方終止協議費用。

　　美國政府采取的行動意味著，針對跨國企業的稅收制度會有大范圍的改變。2014年10月，大型藥企心儀的愛爾蘭，對新進入該國的企業停止使用“雙面愛爾蘭”（double Irish）的稅收策略。愛爾蘭也參與到由經濟合作與發展組織（OECD）主導的改革進程中，這個改革主要是不同國家的稅務機關之間構建一個廣泛的合作框架。

　　歐盟委員會（EC）在11月加入到這項工作中，當時，從普華永道泄露出的文件曝光了盧森堡稅務機構與約340家企業之間一系列秘密的避稅協議。幾家藥企巨頭也卷入了這樁丑聞中，包括雅培、BMS、GSK和希爾制藥，涉及的金額達幾十億美元。這一事件的曝光也讓新履職的EC主席Jean-Claude Juncker陷入了巨大的政治危機中，他在過去18年間同時擔任盧森堡首相及財政大臣。為此，Juncker將原本只是小范圍的稅收調查擴大到歐盟全部28個成員國中，并保證任內會大力打擊稅收倒置及避稅行為。

　　9.干細胞研究爭議中進步

　　有些研究者依舊被胚胎干細胞治療所涉及的倫理問題所困擾，社會大眾對于涉及人類胚胎的的議題依舊緊追不放。盡管如此，干細胞研究領域在2014年仍然取得了顯著進展。

　　在人類胚胎干細胞研究領域，Ocata Therapeutics在10月份公開了少年型黃斑營養不良和年齡相關性黃斑變性(AMD)中視網膜色素上皮細胞的I期及II期臨床數據，第一次證實了多功能干細胞在疾病治療中的中長期安全性、存活性以及潛在的生物活性。11月，Neuralstem公司成為第一家得到FDA批準從事慢性脊髓損傷中神經干細胞研究工作的生物技術企業。

　　此外，10月份，日本Riken生命科學技術研究中心的研究人員用成人患者的成熟干細胞治療AMD，這是首例涉及誘導多能干細胞(iPSC)的人體試驗。iPSC技術的前景也讓BMS以7.25億美元將Ipierian制藥收入囊中。

　　但這一年，日本“學術女神”小保方晴子的造假風波也在干細胞研究領域激起了大浪。最終，以其承認無法重現STAP細胞實驗，并從Riken生命科學技術研究中心辭職而收場。

　　10.罕見病仍是沃土

　　與孤兒藥開發中面臨重重困難不同，這類藥物的市場依然十分活躍并飽含機會。2014年獲批的孤兒藥數量創下了記錄：截至12月24日，共有41個新分子實體及治療用生物制品獲批，其中就有16個孤兒藥。對于罕見病研究的深度投資也在加速，像亞力兄制藥，在自己的孤兒藥研發線及Moderna Therapeutics公司身上均加大了投資。

　　安進則向外界展示了這些投入到最后是如何獲得豐富回報的。其急性淋巴細胞白血病治療藥物Blincyto在12月獲批，分析師預計，到2019年該藥將產生超過3億美元的年銷售額。

　　對孤兒藥開發的渴求也帶動了公司合作、并購交易以及IPO。如希爾制藥以2.6億美元收購Lumena Pharmaceuticals；BMS在4月份也加入進來，出價7.25億美元收購Ipierian公司，以得到IPN007，該藥的開發重點是一種名為進行性核上性麻痹的罕見腦部疾病。在IPO市場上，專注于代謝遺傳性疾病研究的Ultragenyx Pharmaceutical募集了約1.21億美元，Bio Blast Pharma則募集了約3.52億美元，以擴充其罕見遺傳性疾病的研發線。

　　個性化治療需求的提升，似乎加速了新藥開發向小眾群體傾斜。但可以肯定的是，制藥企業將會找到患者利益與公司利益間的平衡之道。