CDE再度發文加速臨床急需藥品上市銷售

　　11月8日，國家藥監局藥品審評中心發布關于再次公開征求《臨床急需藥品附條件批準上市技術指導原則》意見的通知，較2017年12月原技術指南，該指導意見稿中明確適用范圍為“未在中國境內上市銷售，但臨床急需的中藥、化學藥和生物制品。”

　　該意見稿是根據新版藥品管理法、疫苗管理法、藥品注冊管理辦法（征求意見稿），借鑒國際經驗，結合我國藥品審評工作實踐而制定。

　　臨床急需藥品附條件批準上市技術指導的出臺，將吸引更多創新藥優先到中國申請審評和上市，同時也可以激發國內企業以臨床需求為驅動，研發出更多的新藥。

　　該指導意見稿指出，附條件批準上市是指用于治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段的疾病以及罕見病的藥品、公共衛生方面急需的藥品等。此外，還包括未被滿足的臨床需求如無批準可用的治療方法、有可用的治療方法、解決新出現或預期會發生的公共衛生需求。

　　不久前，國家藥監局批準了綠谷制藥治療阿爾茨海默病新藥“九期一”（甘露特鈉，代號：GV-971）的上市申請。九期一是中國原創、全球首個靶向腦-腸軸的阿爾茨海默病治療新藥，填補了這一領域17年無新藥上市的空白。

　　九期一的出現讓中國醫藥界為之沸騰，而中國的原創新藥正在科研努力和政策扶持下進入爆發期。

　　近日在某會議上，新浪醫藥從相關人士處知悉，目前國內系統產生創新藥的時代未到來，還需要國家監管機構通過智庫研究評估藥品上市標準體系，平衡好患者可及性和產業健康發展，拿捏好與國家接軌的節奏。

　　該人士指出，以臨床價值為驅動，以患者為核心的創新藥研發生態尚未形成，這需要藥物創新各相關方共同努力，培育與創新相適應的創新藥研發生態。

　　而類似于臨床急需藥品附條件批準上市技術指導文件，無疑有助于我國構建全新的創新藥研發生態，構建與國際趨同的審評管理體系等。

　　無獨有偶，近日國家發改委發布的區域醫療中心建設試點工作方案也提到鼓勵創新藥物和技術使用。給予區域醫療中心必要的新技術應用政策，鼓勵開展創新藥品、醫療器械臨床試驗，對正在開展臨床試驗、用于治療嚴重危及生命且在我國尚無同品種產品獲準注冊的醫療器械，逐步在區域醫療中心開展拓展性使用。

　　鼓勵區域醫療中心發揮重點科室優勢，對區域內確需使用的、國內尚未注冊的少量臨床急需藥品，依法提出臨時進口申請，國家藥品監督管理部門加快審批。

　　在京、滬等地優質醫療資源的輸出幫扶下，區域醫療中心有望成為催生創新研發的高地。

　　另外，值得一提的是，在原技術指南上，該意見稿修訂內容包括增加了附條件批準上市藥品的藥學、藥理毒理學要求；附條件批準上市的基本條件增加了疫苗的相關描述；增加了附條件批準上市藥品的《藥品注冊批件》、說明書和標簽的描述規定，明確了以補充申請的形式提交附條件批準上市后完成的臨床試驗以推動藥品常規批準上市等。

　　附臨床急需藥品附條件批準上市技術指導原則（征求意見稿）

　　一、前言

　　為落實《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》（廳字〔2017〕42號），鼓勵以臨床需求為核心的藥物創新，加快具有臨床價值的臨床急需藥品上市，根據《中華人民共和國藥品管理法》、《中華人民共和國疫苗管理法》、《藥品注冊管理辦法（征求意見稿）》，借鑒國際經驗，結合我國藥品審評工作實踐，制定本指導原則。

　　附條件批準上市是指用于治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段的疾病以及罕見病的藥品、公共衛生方面急需的藥品，現有臨床研究資料尚未滿足常規上市注冊的全部要求，但藥物臨床試驗已有數據顯示療效并能預測其臨床價值，因臨床急需，在規定申請人必須履行特定條件的情況下基于替代終點、中間臨床終點或早期臨床試驗數據而批準上市。其目的是縮短藥物臨床試驗的研發時間，提早應用于無法繼續等待的急需病人。附條件批準上市不包括因臨床試驗設計或執行過程中存在缺陷而不能達到上市許可要求的情況。

　　通常，附條件批準上市藥品的藥學、藥理毒理學要求與常規批準上市藥品相同；對于公共衛生方面急需的藥品或應對重大突發公共衛生事件的藥品，可根據具體情況，結合藥品的獲益-風險進行評價。

　　本指導原則適用于未在中國境內上市銷售，但臨床急需的中藥、化學藥和生物制品。

　　申請人在獲得附條件批準上市后，需按照所附的特定條件，開展新的或繼續正在進行的臨床試驗，這些臨床試驗通常是以確認預期的臨床獲益為目的的確證性臨床試驗，為常規上市提供充足證據。

　　二、附條件批準上市的基本條件

　　（一）符合以下情形的臨床急需藥物，可申請附條件批準：

　　1. 目標適應癥為嚴重且危及生命的疾病，其現有治療手段具有未滿足的臨床需求，藥物臨床試驗已有數據顯示其療效并能預測其臨床獲益的；

　　2. 治療罕見病的臨床急需藥品，境外已批準上市或境內已有臨床數據顯示其療效并能預測其臨床獲益的；

　　3. 公共衛生方面急需的藥品，藥物臨床試驗已有數據顯示其療效并能預測其臨床獲益的；

　　4. 應對重大突發公共衛生事件急需的疫苗或國家衛生行政部門認定急需并被依法列入特別審批程序的其他疫苗，經評估獲益大于風險的。

　　（二）未被滿足的臨床需求通常包括以下情況：

　　1. 無批準可用的治療方法。

　　2. 有可用的治療方法：當一種疾病存在可用的治療方法，如果新的治療藥物能滿足下述條件之一，通常也被認為可解決未滿足的臨床需求：

　　（1）與現有療法相比，對疾病的預后有明顯改善作用；

　　（2）用于對現有療法不耐受或無療效的患者可取得明顯療效；

　　（3）可以與現有療法不能聯用的其他關鍵藥物或治療方式有效地聯用并取得明顯療效；

　　（4）療效與現有療法相當，但可避免現有療法的嚴重毒性，或降低有害的藥物相互作用，或顯著改善病人的依從性；

　　3. 解決新出現或預期會發生的公共衛生需求。

　　三、附條件批準藥物的療效評價

　　對于臨床急需藥物，可基于替代終點、中間臨床終點或早期臨床試驗數據而附條件批準上市。申請人應說明所選擇的替代終點、中間臨床終點或選擇早期臨床試驗數據與預期的臨床獲益之間的相關性、合理性，并提供相應的證據。

　　1. 有效性評價終點指標

　　通常用于藥物有效性評價的指標應為臨床終點。臨床終點是指可以直接測量藥物療效的特征或變量，即藥物對患者感覺（例如癥狀緩解）、功能（例如運動性改善、延緩或阻止功能衰退等）或生存影響的直接評價。

　　用于附條件批準臨床急需藥品上市的有效性評價終點通常有兩類：

　　（1）很可能預測臨床獲益的替代終點。替代終點一般是一個生物標志物，可以是實驗室檢查項目、放射影像學、體征或其他指標，其本身并不衡量臨床獲益，但可以預測臨床獲益。依據其對臨床獲益的預測能力，替代終點可以是已知可以合理預測臨床獲益的指標，或者是很可能預測臨床獲益的指標。

　　（2）可以早期評估臨床獲益的中間臨床終點。中間臨床終點一般是指在治療慢性疾病的臨床獲益評價中，通常認為短期臨床獲益很可能預測長期臨床獲益。例如，治療多發性硬化病的藥物在獲得常規批準時需要提供2年的用藥臨床療效評價，而在附條件批準時，中間臨床終點指標則是1年的用藥療效評價。

　　在確證性臨床試驗中，應用替代終點指標或中間臨床終點指標的研究結果可以合理預測該產品很可能具有療效和臨床獲益的，可給予附條件批準上市。

　　2.早期臨床試驗數據

　　早期臨床試驗數據通常是指在開展確證性臨床試驗前所獲得的臨床數據。根據早期臨床試驗數據，可合理預測或判斷其臨床獲益的，可以在完成確證性臨床試驗前給予附條件批準上市。

　　3. 境外臨床試驗數據

　　境外已批準上市的治療罕見病的臨床急需藥品，基于境外臨床試驗數據，可以在完成種族敏感性試驗前給予附條件批準上市。

　　四、附條件批準上市的申請

　　（一）溝通交流

　　1. 臨床試驗開展前

　　申請人在附條件批準上市的臨床試驗開展前，應與國家藥品監督管理局藥品審評中心（以下簡稱藥審中心）進行溝通交流，以明確下列問題：

　　（1）臨床試驗中所選擇的替代終點指標的合理性及其可合理預測臨床獲益的標準或

　　（2）臨床試驗中中間臨床終點指標的選擇及其可合理預測臨床獲益的標準或

　　（3）對早期臨床試驗數據的要求，包括療效評價的指標和標準，可合理預測臨床獲益的依據。

　　（4）上市后臨床試驗的設計和實施計劃。

　　（5）其他附條件批準的前提條件，包括藥學、藥理毒理學研究等。

　　溝通會議紀要將作為附條件批準上市申請的受理、立卷審查和審評審批的重要依據。

　　2. 提交上市申請前

　　申請附條件批準上市前，申請人應當就已有臨床試驗數據、藥學和藥理毒理學數據、申請附條件批準上市的意向以及上市后繼續完成的研究工作、上市后風險控制計劃等與藥審中心進行溝通交流。經溝通交流確認后，可提出藥品上市注冊申請。

　　（二）提交上市申請的要求

　　根據替代終點指標而附條件批準上市的，申請人應在申請上市許可時提交承諾的上市后確證性臨床研究計劃和方案以及完成期限、上市后風險控制計劃等。

　　根據中間臨床終點而附條件批準上市的，申請人需承諾按已確定的臨床試驗方案完成臨床試驗并提交上市后風險控制計劃。

　　根據早期臨床試驗數據附條件批準上市的，申請人應在申請上市許可時提交后續臨床研究計劃和方案以及完成期限、上市后風險控制計劃等。

　　已在境外批準上市的治療罕見病的藥品，申請人需按照我國相關要求提交支持其境外批準上市的臨床試驗數據以及種族敏感性研究的計劃和方案、風險控制計劃。

　　在上市申請審評期間，申請人與藥審中心可進一步就上述內容討論確定并達成一致意見，申請人應按時完成所有承諾的臨床試驗。

　　五、附條件批準上市的上市后要求

　　對附條件批準的藥品，國家藥監局將以《藥品注冊批件》附件的形式將藥品上市所附條件以及申請人承諾的研究和完成期限通知藥品上市許可持有人。

　　在藥品說明書【適應癥】和【臨床試驗】項下，應注明本品為基于替代終點（或中間臨床終點或早期臨床試驗數據）獲得附條件批準上市，尚未獲得臨床終點數據，有效性和安全性有待上市后進一步確證；【批準文號】項下應注明“附條件批準上市”字樣。藥品標簽中相關內容應與說明書保持一致。

　　藥品上市許可持有人應當在藥品上市后采取相應的風險管理措施，保證患者用藥安全。并在規定期限內按要求完成承諾的藥物臨床試驗等相關研究，以補充申請方式報藥審中心申請常規批準上市。

　　附條件批準上市后開展新的或繼續進行的臨床試驗，仍需符合《藥物臨床試驗質量管理規范》的相關要求。

　　六、附條件批準上市的撤銷

　　有以下情形之一的，國家藥品監督管理局依法處理，直至注銷附條件批準藥品的藥品注冊證書：

　　（一）逾期未按要求完成后續相關研究且無合理理由的；

　　（二）要求證實藥品預測臨床獲益的試驗未能證實該獲益的；

　　（三）上市后臨床研究結果經審評不能證明獲益大于風險的；

　　（四）其他不符合繼續上市條件的情形。