Cell發現表觀遺傳學肥胖開關

　　世界就是這么不公平，有些人喝涼水都發胖，有些人怎么吃也胖不了。近年來科學家們發現，個體的肥胖傾向是由基因決定的。然而Cell雜志發表的一項最新研究表明，表觀遺傳學調控也在其中起到了關鍵作用。

　　Max Planck研究所的J. Andrew Pospisilik領導團隊對遺傳背景完全相同的小鼠和人類雙胞胎進行了研究。他們發現，一個表觀遺傳學開關能夠影響體重控制基因，在遺傳背景相同的群體中催生或瘦或胖的個體。

　　2010年Genome Biology雜志發表的一項研究顯示，遺傳背景完全相同的Trim28突變小鼠，體重表現出高度的變異性。這說明Trim28觸發了會引起個體肥胖差異的表觀遺傳學改變。

　　Pospisilik及其同事在這項研究中構建了大量遺傳背景完全相同的Trim28缺陷型小鼠，并為它們提供了完全相同的環境條件。結果這些小鼠形成了體重相差很大的兩個群體。Trim28缺陷型肥胖小鼠的一些印記基因存在表達異常。這些印記基因受到表觀遺傳學調控，主要影響生長和體重，比如Nnat和Peg3。

　　隨后研究人員檢測了一些兒童的脂肪組織，分析了同卵雙胞胎的相關數據。研究顯示，具有Trim28缺陷的肥胖兒童與Trim28缺陷型肥胖小鼠表現出相同的表觀遺傳學改變。此外，同卵雙胞胎中較胖的一人表現出更低的TRIM28水平，控制其體重的印記基因活性較弱。

　　這項研究首次向人們證明，非遺傳多型性（polyphenism）也存在于哺乳動物中。非遺傳多型性是基因型相同但表型明顯不同的一種現象，蜜蜂就是一個典型的例子。研究人員指出，表觀遺傳學開關能在不改變DNA的情況下生成不同表型，這很可能是一種進化上的優勢。Pospisilik將繼續探索表觀遺傳學改變引起個體性狀差異（比如肥胖）的分子機制。鑒于Trim28 缺陷也會提高小鼠的癌癥和焦慮風險，研究人員還會進一步研究這個蛋白的功能。

　　這項研究為表觀遺傳學療法帶來了新的啟示，有重要的臨床意義。有些疾病可能完全是表觀遺傳學開關驅動的，“我們下一個目標是，通過干預飲食、減輕壓力或者表觀遺傳學藥物控制這樣的開關，希望能永久扭轉整個系統，”Pospisilik說。

　　2014年03月，Nature發表的一項研究揭示了潛在的“肥胖基因”。人們一直認為FTO突變是人類肥胖中最強大的風險因子，但并不清楚這其中的具體機制。研究人員發現，FTO內部的一些肥胖相關元件與基因組上的一個遠端基因IRX3發生了互作，IRX3似乎是一個功能性的肥胖基因。FTO基因自身似乎只對肥胖產生周邊效應。

　　2015年8月英屬哥倫比亞大學的科學家們在Nature Communications雜志上發表文章，展示了另一個重要的肥胖基因——14-3-3zeta的編碼基因。機體每一個細胞都擁有 14-3-3zeta，沉默其編碼基因能使小鼠的白色脂肪減少一半。14-3-3zeta蛋白水平較高的小鼠體型明顯更胖，其白色脂肪比高熱量飲食的小鼠還多22%。這項研究揭示了14-3-3zeta與脂肪生成的直接關聯，為人們開辟了治療肥胖癥的新途徑。研究人員指出，抑制這個基因或者阻斷這個蛋白，可以阻止脂肪積累，防止個體發生超重。

　　2014年12月，Salk生物研究所的科學家們在Cell Metabolism雜志上連發兩篇文章。他們發現，限制進食8-12小時比時不時吃點東西要好得多。這種限時進食（time-restricted eating）有助于預防甚至逆轉肥胖癥和二型糖尿病。就算周末偶爾“放縱”一下，也不會抵消限時進食帶來的好處。

　　第一篇文章指出，當小鼠攝取多種高脂和高糖食物時，限時進食能夠有效預防代謝疾病的發生，而且這一效果與禁食時間的長度成正比。也就是說，進食間隔越長越不容易肥胖，二型糖尿病的患病風險也比較低。第二篇文章指出，腸道微生物組處于高度動態之中，其細菌組成每天會出現周期性的波動。飲食引起的肥胖擾亂了這種周期性波動，而限時進食可以一定程度上恢復微生物組的正常波動。