ERBB2基因組有望成為PDAC治療靶點

　　2019年5月2日，國際腫瘤學學術期刊《Carcinogenesis》在線發表了中國科學院上海營養與健康研究所-長征醫院聯合轉化醫學中心王躍祥研究組題為“Oncogenic ERBB2 Aberrations and KRAS Mutations Cooperate to Promote Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Progression”的轉化醫學研究成果，該研究揭示了ERBB2的基因組變化是胰腺癌惡性進展的關鍵分子機制之一，并提供了靶向ERBB2抑制劑可用于治療胰腺癌病人的實驗依據。

　　約90%的胰腺癌為胰腺導管腺癌（Pancreatic Ductal Adenocarcinoma, PDAC），PDAC是醫學界公認的“癌中之王”，其發現難、進展快、致死率高，病人早期沒有明顯癥狀，一旦發現多數已失去手術指征，臨床上缺少有效的治療手段，更缺乏有效的靶向治療藥物。成功的靶向治療已使許多腫瘤（如肺癌、乳腺癌、胃腸道間質瘤等）患者的5年生存率大幅提高，PDAC中急需發現有藥可用的治療靶點，當前5年生存率小于6%。KRAS是PDAC重要的驅動基因，但絕大部分PDAC癌前病變，如胰腺上皮內瘤變已含有KRAS激活突變，提示從癌前病變進展為PDAC需要KRAS以外的分子機制。

　　王躍祥系統分析了PDAC基因組測序數據，發現約8.5%的PDAC含有ERBB2的基因組變化，包括基因突變和基因擴增。ERBB2基因改變頻率位于100個酪氨酸激酶基因的首位。有趣的是，含有ERBB2基因改變的PDAC同時含有KRAS突變，并且ERBB2基因改變與PDAC病人的不良預后相關。研究團隊利用一些列體外、體內PDAC模型證明了PDAC中ERBB2基因改變具有致癌性，加速了PDAC惡性進展，降低了癌細胞對KRAS的依賴性。研究團隊利用人源腫瘤異種移植小鼠模型，證明聯合應用ERBB2抑制劑和KRAS抑制劑顯著抑制人源PDAC的生長，為靶向ERBB2的藥物用于胰腺癌病人的治療提供了實驗依據。

　　該項研究得到了海軍軍醫大學附屬上海長征醫院邵成浩教授、復旦大學醫學院盧媛教授和解放軍總醫院朱荔博士的支持和幫助。經費支持來自于國家自然科學基金委、科技部、上海市科委、中國科學院等，同時該研究得到上海營養與健康研究所公共技術平臺、動物平臺和長征醫院轉化醫學平臺的支持和幫助。

圖左：ERBB2基因改變加速了KRAS驅動的PDAC惡性進展，右：聯合應用 ERBB2抑制劑和KRAS抑制劑顯著抑制PDAC的生長