JCI：對抗罕見致命腦感染的新工具

　　最近，研究人員對一種罕見但卻致命的腦部感染有了新的認識，這種疾病稱為進行性多灶性白質腦病（PML）。這種疾病是由JC病毒引起，最常見于免疫系統受抑制的人當中，直到現在，科學家們還沒有有效的方法來研究它或測試新的治療方法。

　　本文資深作者、美國羅徹斯特大學轉化神經醫學中心聯合主任、神經學專家Steve Goldman博士指出：“JC病毒是特別感染神經膠質細胞（大腦的支持細胞）。因為這種病毒只感染人類神經膠質細胞，而不感染其他物種的腦細胞，因此我們一直都很難了解這種疾病。為了解決這個問題，我們已經制備出一種新的小鼠模型，可讓我們在活體動物中研究人類神經膠質細胞。”

　　JC病毒是很常見的，據估計，70%到90%的美國人都曾經接觸過它，并以休眠的形式攜帶這種病毒。對于其中絕大多數人來說，病毒不會變得有傳染性，或者在他們一生中不會引發任何疾病。

　　然而，在免疫系統受損――因為疾病或服用免疫抑制藥物――的一些人當中，病毒可能變得活躍并最終進入大腦。一旦到達那里，病毒就能引發PML，一種幾乎是致命的大腦白質感染。

　　在20世紀50和60年代，PML首次在白血病和淋巴瘤患者中發現，但是在20世紀80年代艾滋病流行期間，它變得更加普遍，先于抗逆轉錄病毒治療的廣泛使用。最近，在接受長期免疫抑制治療的自身免疫疾病（如多發性硬化癥）患者中越來越多地觀察到PML。

　　直到現在，研究這種疾病的進展或測試新的療法，幾乎是不可能的，因為這種病毒只攻擊一種特定的人類腦細胞類型，稱為神經膠質細胞。它不影響小鼠的神經膠質細胞，或者在其他任何動物中通常用來研究疾病機制，因此使其很難研究。

　　神經膠質細胞由兩種主要類別的細胞組成：星形膠質細胞――大腦的主要支持細胞；少突膠質細胞――髓脂的來源；隔離大腦神經纖維的白質脂肪組織。

　　這一新發現發表在2014年11月17日的《臨床研究雜志》（Journal of Clinical Investigation），是利用羅徹斯特大學開發的新工具進行的一項研究所得出的結果。去年，Goldman和Maiken Nedergaard博士報道稱，他們制備出一種小鼠模型，其大腦由動物神經元和人類神經膠質細胞組成。而之前的研究主要專注于這一事實：人類細胞本質上會使小鼠更聰明，同時它創建了一種強大的新平臺，可讓研究人員在活體成年動物中研究人類神經膠質細胞，包括影響這些細胞的疾病。

　　此前，科學家認為，JC病毒攻擊和殺死少突膠質細胞，從而破壞大腦生產髓鞘的能力。這一結論已經達成，因為PML患者的驗尸和MRI掃描結果顯示腦白質的損失，腦白質主要是由髓鞘組成。

　　利用新的動物模型，Goldman和他的研究小組能夠跟蹤JC病毒感染的影響，因為它實時地展開。他們觀察到，實際上，病毒的最初靶標是星形膠質細胞，在較小程度上，是神經膠質祖細胞――產生星形膠質細胞和少突膠質細胞的細胞。星形膠質細胞作為病毒復制和變異的寄主，到細胞以連鎖反應樣模式逐一爆炸和傳播感染的地步。

　　由于星形膠質細胞發揮重要的支持作用，隨著它們相繼死去，其他細胞（包括少突膠質細胞）受到影響。一旦大腦中的病毒載量達到一個臨界點，該病毒最終會感染并殺死少突膠質細胞，但是這些細胞并不負責疾病在大腦中的傳播。一旦少突膠質細胞開始相繼死去，髓鞘就喪失，因為神經膠質祖細胞也被病毒靶定，大腦就失去了補充缺失髓鞘的能力。

　　Goldman說：“我們一直著眼于錯誤的細胞群體。星形膠質細胞似乎是病毒的主要靶標，少突膠質細胞基本上是被卷入這場交火的無辜旁觀者。”

　　現在，這些發現使研究人員把重點放在可能的新方法上，以確定該疾病的早期癥狀，以及開發新的治療方法。例如，在腦白質缺失表現臨床診斷之前很久，PML患者就經常抱怨混亂和其他認知問題。Goldman推測，這可能是星形膠質細胞早期損失的結果，已知這有助于大腦中的坐標信號傳輸。新的小鼠模型還允許研究人員測試新的治療方法，專門靶定感染的星形膠質細胞，同時保護它們附近未受感染的細胞。