3 討 論
Liddle 綜合征是一種罕見的單基因致病型高血壓，它是由編碼腎小管上皮細胞鈉通道( ENaC) 的基因發生突變引起 的［1］。ENaC 是腎小管上皮細胞中負責 Na+重吸收的通道， 由 SCNN1A、 SCNN1B 和 SCNN1G 基因編碼的 αENaC、 βENaC 和 γENaC 三部分組成 ［1－2］，其中編碼 β 和 γ 亞單位的 SCNN1B 和 SCNN1G 基因功能獲得性突變導致了 Liddle 綜合征 的發生［3］，最常見的是錯義突變、無義突變和移碼突變［4］。 這些功能性突變導致 ENaC 數增加，對原尿中 Na+和水的重 吸收明顯增加，細胞外液增多，血壓升高; 同時伴有 K+分泌 增多，重吸收減少，出現低鉀血癥，嚴重時導致代謝性堿中 毒;醛固酮和腎素的分泌同樣受到抑制［1， 4－5］，產生一系列與 之相關的臨床癥狀。Liddle 綜合征患者常為青少年起病，典 型臨床表現為高血壓伴低鉀血癥，嚴重時可發生代謝性堿中 毒，同時可能存在低腎素及低醛固酮血癥。Liddle 綜合征患 者對常用降壓藥物如氨氯地平、美托洛爾等反應較差，臨床 表現與原發性醛固酮增多癥相似，故稱“假性醛固酮增多 癥”。兩者在臨床上的區別主要在于 Liddle 綜合征的血漿醛 固酮水平較低，對于醛固酮抑制劑螺內酯不敏感，對ENaC 抑 制劑，如阿米洛利、氨苯蝶啶等非常敏感［4］。 由于妊娠期血壓控制不佳可能導致并發子癇前期、子癇 及胎兒生長受限等不良妊娠結局。Liddle 綜合征患者的孕期 管理應受到格外重視，孕前需對高度懷疑為 Lidlle 綜合征的 患者進行基因診斷，并向患者告知妊娠子代的再發風險。 Liddle 綜合征為常染色體顯性遺傳的單基因遺傳病，其診斷 是基于對致病基因進行 Sanger 驗證或 NGS 測序，當排除其 他繼發性高血壓疾病后，患者具有青少年起病、高血壓、低鉀 血癥、低醛固酮血癥等特征時需尤其重視，并對家系進行調 查。父母一方如果患有 Liddle 綜合征，且經基因檢測為致病 基因雜合突變，則子代再發風險為 50%。Liddle 綜合征的一 線治療藥物為ENaC 抑制劑，如阿米洛利、氨苯蝶啶等。氨苯 蝶啶具有干擾葉酸代謝作用，并可通過胎盤屏障及血乳屏 障，因此，使用氨苯蝶啶進行治療的患者需在孕前改用阿米 洛利治療［6］。并且隨著孕周增大，母體血容量增加，使用阿 米洛利治療期間應定期監測血壓及血鉀情況，調整藥物劑 量，必要時加用氯化鉀糾正低鉀血癥。 Liddle 綜合征的臨床表現與原發性醛固酮增多癥等多種 引起高血壓的疾病相似，臨床上診斷較困難，可能出現漏診、 誤診。早期對 Liddle 綜合征患者進行診斷和治療可獲得最 佳療效。因此，告知患者妊娠子代發病風險后，可在孕中期 征得患者知情同意，利用羊膜腔穿刺、臍靜脈穿刺技術采取 胎兒樣本，并利用 Sanger 測序技術進行產前診斷，判斷胎兒 是否攜帶致病基因。患病胎兒出生后，盡早對其進行監測和 治療。對于 Liddle 綜合征患者的分娩方式，應于孕晚期對其 血壓控制情況、是否有其他妊娠合并癥等情況進行綜合評 估，不能將 Liddle 綜合征作為絕對剖宮產指征。 Liddle 綜合征的臨床表型具有變異性［1］。北京協和醫院的一項回顧分析［7］納入了該院 2002～2015 年 12 例確診為 Liddle 綜合征的患者。12 例患者均表現為兒童期或青少年 起病的不同程度高血壓及低鉀血癥，部分患者出現肢體無 力、軟癱、心悸等癥狀。11 例患者針對 SCNN1B 和 SCNN1G 基因進行基因檢測，檢出 8 處致病位點突變，包括 c．1690CT ( p． Arg564Ter ) 、c． 1696CT ( p． Arg566Ter ) 、c． 1702CT ( p．Gln568Ter ) 、c． 1849CT ( p． Pro617Ser ) 、c． 1853CT ( p．Pro618Leu) 、 c．1806_1807insG( p．Pro603Alafs5) 、 c．1848_ 1849insT ( p． Pro617Serfs5 ) 及 c． 1854 _ 1855insC ( p．Asn619Glnfs3) ，其中 c． 1702CT( p． Gln568Ter) 、 c． 1806 _ 1807insG ( p． Pro603Alafs5 ) 和 c． 1848 _ 1849insT ( p．Pro617Serfs5) 為首次報道。由此發現，不同致病基因突變 個體可存在相同臨床表現。2014 年 Gong 等［8］報道的 2 例 SCNN1B 突變位點( p．Arg566 and p．Arg597Profs607) 的家系 中，通過比對同一家系中不同患者的臨床表現，認為同一家 系中同一致病基因突變的不同個體，其臨床表現不完全相 同。Liddle 綜合征臨床表型的差異性可能與多種因素有關， 如致病基因的表達程度、環境因素及飲食習慣等［9］。 Liddle 綜合征為常染色體顯性遺傳性疾病，臨床診斷較 為困難，應盡早對可疑患者進行家系調查及基因診斷，并于 孕前向患者告知其遺傳方式及子代發病風險。孕中期行產 前診斷可早期發現胎兒是否患病，并對患病胎兒及早進行監 測與治療。
參考文獻略。