Nature挑戰傳統認知，細胞壞死的調控

　　長期以來人們認為壞死性細胞死亡(necrotic cell death)只是由于感染或創傷對細胞造成嚴重壓力所導致的一個被動的過程，而非是一種受到調控的機制。然而有越來越多的證據表明至少有一種形式的壞死是由一個稱作壞死性凋亡(necroptosis)的細胞程序所介導。

　　在發表于11月28日《自然》(Nature)雜志上的一篇論文中，來自美國國立衛生研究院(NIH)的Narayan等為此添加了證據，證實壞死性凋亡受到脫乙酰酶sirtuin-2的調控。解密這一過程的分子基礎具有令人興奮的前景，由于在許多疾病中死亡細胞顯示出壞死特征，了解壞死性凋亡的機制有可能為我們提供機會，開發出阻斷疾病相關細胞死亡的抑制劑。

　　壞死性凋亡是由一種稱作TNF-α的免疫介質蛋白所激活，TNF-α與類風濕性關節炎和炎癥性腸病等疾病相關。當TNF-α與細胞膜上的受體互作時，會快速形成一種稱作復合物I(complex I)的胞質復合物，結合受體的胞內結構域。在構成復合物I的蛋白質中，RIP1可參與激活轉錄因子NF-κB，由此抵消另一種形式的程序性細胞壞死――凋亡(apoptosis)。

　　RIP1是一種激酶，通過將磷酸基團添加到底物上來改變它們的活性。它的氨基(N)端結構域是介導壞死性凋亡的必要條件。如果凋亡關鍵酶 caspase-8受到抑制，RIP1會離開復合物I。其隨后與RIP酶家族的另一個成員RIP3互作形成復合物IIb。復合物IIb形成對于壞死性凋亡至關重要，因此當前研究人員針對調控它的生物化學機制展開了熱烈的探討。

　　在新研究中Narayan等提供了有趣的數據，表明sirtuin-2介導了復合物IIb形成。Sirtuin-2屬于sirtuin酶家族。 sirtuin家族是一類脫乙酰酶，可以移除底物的乙酰基。值得注意的是，一直以來脫乙酰酶都與轉錄、凋亡、抗逆性和衰老調控相關聯。當尋找 sirtuin-2的結合搭檔(binding partner)時，作者們偶然發現了RIP3。他們還發現在缺乏sirtuin-2的細胞中，或是當存在這一蛋白的藥理學抑制劑時，TNF-α介導的壞死性凋亡受到阻斷。這一發現表明sirtuin-2介導的蛋白質脫乙酰化作用與壞死調控有關。

　　Narayan和同事們證實除了結合RIP3，sirtuin-2還可在特異賴氨酸殘基位點脫乙酰化RIP1;這種脫乙酰化作用似乎是RIP1與RIP3直接互作的必要條件。此外，當缺乏sirtuin-2時復合物IIb也不會形成。

　　RIP1脫乙酰化作用對于壞死極其重要。與此相一致的是研究人員證實在培養的小鼠細胞中激活壞死性凋亡，RIP1乙酰化作用會顯著下降。此外，在心臟缺血再灌注的小鼠模型中研究人員也觀察到相同的結果。抑制sirtuin-2活性可以阻止RIP1脫乙酰化作用，保護心臟免受損傷。由于壞死性凋亡還介導了局部缺血性腦損傷，鑒于中樞神經系統中存在大量的sirtuin-2，有可能這一蛋白通過脫乙酰化RIP1促成了神經退行性疾病中的壞死性凋亡。

　　通過RIP3結合sirtuin-2介導RIP1脫乙酰化，這表明在復合物IIb中形成RIP1CRIP3至少有一個原因是為了實現這種脫乙酰化作用。近期有一項研究表明作為復合物IIb的組成部分，RIP1CRIP3有可能存在于一些不溶性纖維蛋白聚集物中，這些淀粉樣蛋白(amyloid)結構與許多神經退行性疾病相關。這一蛋白質脫乙酰化作用參與了淀粉樣蛋白形成，因此也與這些疾病相關。在疾病中，它充當了一個平臺將穩定的RIP1CRIP3 復合物維持在淀粉樣蛋白狀態。

　　sirtuin-2的酶活性取決于它的輔因子、一種代謝中間產物NAD+的水平。NAD+活性減小與細胞能量缺乏和氧化應激相關。這表明脫乙酰化作用(以及由此推斷壞死性凋亡)受到代謝調控。盡管在壞死性凋亡過程中，NAD+水平和sirtuin-2活性不會發生改變，由于缺氧在缺血的急性期會發生 NAD+耗竭。這或許可以解釋為何在缺血過程中最初沒有廣泛的細胞死亡，但在再灌注后卻轉而發生，因為這時NAD+水平會再次獲得補充。這有可能為我們打開一扇機會之窗，通過在再灌注前阻斷壞死性凋亡來阻止缺血損傷。

　　當前對于復合物IIb的成分以及它的調控機制仍知之甚少。新研究揭示了這一復合物的一個方面，以及壞死性凋亡調控的一個新層面，但仍有許多有待了解。例如，已知乙酰化RIP1不會與RIP3互作，RIP3是如何將sirtuin-2帶到RIP1之處的呢?有可能是RIP1與RIP3形成一個短暫互作的復合物，這一復合物必須通過RIP1脫乙酰化作用獲得穩定。同樣有可能是存在其他的支架蛋白將RIP1和RIP3帶到一起。并且，RIP1和RIP3 的激酶活性是它們互作的必要條件：兩種蛋白都自我及相互磷酸化。目前還不清楚磷酸化作用和脫乙酰化作用如何協調達到復合物IIb的活化狀態。尋找這些問題的答案將會是研究人員的一個主要目標，尤其是考慮到壞死性凋亡與人類疾病的相關性。