Nature揭示“癌癥之王”的抑制開關

　　發表在12月4日《自然》(Nature)雜志上的一項新研究證實，p53蛋白的狀態決定了抑制細胞自噬信號通路是促進或是抑制小鼠體內的胰腺癌。這一研究發現為臨床自噬抑制劑試驗提供了一個警示故事。

　　自噬是細胞吞噬自身，降解和回收細胞質蛋白及細胞器的一個基本過程。這一信號通路在響應各種形式壓力促進細胞內穩態和存活中發揮至關重要的作用，因此科學家們對于在癌細胞中調節自噬抱著極大的興趣。到目前為止，臨床試驗主要將焦點放在采用諸如羥氯喹等抗瘧藥物，通過抑制自噬來增強化療效應上。然而人們對于抑制自噬到底是會增強或是減弱癌癥治療一直存在困惑。

　　在這篇新文章中，來自英國Beatson癌癥研究所的研究人員發現，腫瘤抑制蛋白p53決定了自噬是抑制或是加速胰腺癌進展。

　　胰腺癌是最致命且難治的癌癥之一，生存率極低，因此被稱為“癌中之王”。胰腺癌，尤其是胰腺導管腺癌(PDACs)往往顯示Kras信號分子突變激活。近期的研究確定了，以Kras或其他Ras蛋白為特征的腫瘤依賴于自噬生長和細胞增殖，使得這一信號通路成為了一個有吸引力的治療靶點。

　　英國Beatson癌癥研究所的Mathias T. Rosenfeldt和同事們，利用基因工程小鼠調查了自噬在KrasG12D突變驅動的胰腺導管腺癌的進展及治療中所起的作用。他們證實，沉默 KrasG12D突變胰腺上皮細胞中的自噬調控蛋白ATG5或ATG7，會導致p53表達增高，隨后細胞增殖減慢，凋亡增多和細胞衰老增高，所有這些都是腫瘤形成的重要障礙。

　　作者們進一步證明，這種自噬喪失足以阻止胰腺上皮內瘤樣變(PanINs)這一早期癌前病變進展為更晚期癌癥。這一研究結果與以往的工作相一致，證實了自噬是胰腺癌生長的必要條件。有趣的是，Rosenfeldt等證實在正常小鼠胰腺細胞中操控自噬喪失，會導致p53表達增高和細胞死亡，這會導致胰腺組織破壞和糖尿病。

　　由于超過一半的人類胰腺導管腺癌都顯示p53編碼基因沉默或突變，由此提出了這樣一個問題：當p53失活時缺陷性自噬是否將仍然會阻止胰腺導管腺癌的進程。作者們檢測了Kras突變胰腺導管腺癌中自噬喪失結合p53缺陷所導致的效應，結果他們驚訝地發現這加快了胰腺導管腺癌的進程。在一項關鍵的實驗中，作者們對用羥氯喹治療了帶有由KrasG12D驅動、p53缺陷病損的小鼠，再次觀察到胰腺導管腺癌顯著更快速地形成。這一結果與以往觀察到采用羥氯喹衍生物：氯喹治療由KrasG12D驅動、p53正常的胰腺導管腺癌后腫瘤延遲生長的結果完全相反。

　　看起來p53在胰腺癌中發揮了一個開關作用，決定了治療性自噬抑制是會減慢還是加速疾病的進程。目前還不清楚p53是否在其他癌癥中同樣調控了自噬抑制，但看起來有可能存在癌癥特異性的差異。例如在Kras突變肺癌中，沉默ATG7抑制了細胞增殖，改變了腫瘤分化，這與p53的狀態無關。盡管如此，Rosenfeldt和同事們的研究結果還是具有極大的臨床意義，因為他們強調了在用自噬抑制劑治療之前確定胰腺癌p53狀態的重要性。

　　Ras蛋白激活會引起快速增殖腫瘤細胞極大的代謝改變，驅動其能量生成和生物合成能力;以往的研究證實在Ras突變時需要自噬來維持細胞代謝。在小鼠肺癌模型中，包含Kras或Braf突變的自噬缺陷癌變前腫瘤無法進展到惡性階段，顯示線粒體代謝受損。與之相對比的是，Rosenfeldt等提出了葡萄糖代謝提高是在p53和自噬抑制之后加速KrasG12D驅動的胰腺導管腺癌進程的主要原因。

　　為了支持這一觀點，作者們證實缺失p53和ATG的KrasG12D小鼠體內生長的胰腺導管腺癌細胞，顯示葡萄糖攝取增多，代謝水平增高。然而重新表達ATG7恢復自噬也不能逆轉這些代謝改變，因此還不清楚這些代謝改變是缺失p53和自噬的胰腺導管腺癌細胞顯示侵襲性增高的原因還是后果。此外，自噬喪失還可以導致其他的代謝影響：例如在KrasG12D驅動的肺癌中，ATG7和p53喪失會導致異常的脂肪酸氧化和很大程度的脂質累積，表明自噬在脂肪分解中起作用。

　　盡管還需要進一步的研究來了解p53能夠改變自噬抑制臨床結果的潛在機制，Rosenfeldt和同事們證實了在確定的分子背景下，靶向自噬有可能讓抗癌治療受益。