Nature重要發現有望帶來肥胖新療法

　　最近一項研究揭示了大腦中參與體重控制和代謝的一個分子信號系統的重要細節。相關研究結果發表在1月19日的《Nature》雜志，對于黑皮質素通路提供了一種新的認識，并有望為肥胖帶來新的治療方法。

　　本文共同作者、加州大學圣克魯茲分校化學和生物化學特聘教授Glenn Millhauser稱，這些研究結果是非常令人興奮的，并且具有廣泛的生物醫學影響。Millhauser說：“我們逐漸認識到大腦中這一重要信號系統控制因素的真正分子特征。”

　　這項研究由美國范德堡大學的研究人員帶領，集中在一個嵌入神經元細胞膜中的受體，稱為黑皮質素4受體（MC4R）。根據本研究負責人Roger Cone介紹，它屬于一類受體，稱為G蛋白偶聯受體（GPCRs），通常表現的像開關，在很短的時間內發出信號。

　　Cone說：“這一發現確定了將一個開關轉換為變阻器的分子機制。這可能有助于解釋由GPCRs介導的緩慢、持續的生物過程，例如曬黑或減肥后體重反彈。”

　　Millhauser實驗室對MC4R受體結合蛋白進行了廣泛的研究，例如刺鼠色蛋白相關蛋白（AgRP）。Millhauser 說，AgRP是一個強有力的食欲刺激因子。它在調節能力平衡中的作用是，抑制代謝并在身體需要增加體重和儲存能量的時候增加進食。他的實驗室已經開發出AgRP蛋白的修改版本，可改變它的活性。在新的研究中，Millhauser實驗室開發的改性蛋白質，可幫助研究人員確定AgRP一個以前未知的作用。

　　Millhauser之前的研究已經表明，給實驗室動物服用單劑量的AgRP，可以刺激每日食物攝取達10天之久。這一觀察結果不符合它所結合受體MC4R的傳統 “開關”信號模型。G蛋白偶聯受體在它們關閉之前只需要這么多的刺激，這種現象稱為脫敏，通常發生的很迅速。

　　Cone實驗室發現了一個伴侶蛋白質——細胞膜中一個鉀離子通道稱為Kir7.1，可與MC4R受體結合，并且行為獨立于G蛋白信號。研究人員發現，AgRP可誘導MC4R打開鉀離子通道，這會“超極化”和抑制參與阻斷食欲的神經元。

　　Millhauser說：“此外，利用我們實驗室以前發現的AgRP修飾，我們可以增加或減少受體到鉀離子通道的這種耦合。這些概念最終可能為治療代謝紊亂疾病（包括肥胖、厭食癥和惡病質）帶來新一代的治療方法。”