PNAS：構建出抵抗HIV的免疫細胞，有望治愈HIV感染

　　在一項新的研究中，來自美國斯克里普斯研究所（TSRI）和中國上海科技大學的研究人員開發一種方法將抵抗人類免疫缺陷病毒（HIV）的抗體附著到免疫細胞表面上，從而產生抵抗HIV的細胞群體。在實驗室條件下，他們的實驗證實這些抵抗性細胞能夠快速地替換被HIV感染的免疫細胞，從而有助潛在地治愈HIV感染者。相關研究結果于2017年4月5日在線發表在PNAS期刊上，論文標題為“Immunochemical engineering of cell surfaces to generate virus resistance”。

　　論文第一作者、TSRI高級研究員Jia Xie說，“這種保護將會是長期的。”

　　在論文通信作者Richard Lerner博士的領導下，這些研究人員計劃與來自美國希望之城基因治療中心的研究人員合作在療效測試和安全性測試中評估這種新療法。在病人體內開展測試之前，這些療效測試和安全性測試是美國聯邦法規所必需的。

　　希望之城惡性血液腫瘤與干細胞移植研究所基因治療中心主任John A. Zaia博士說，“希望之城當前利用造血干細胞移植開展臨床試驗，測試治療獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS，是由HIV感染導致的）的基因療法。這一經歷有助于將這種發現轉化為臨床研究。最終的目標將是在不需要服用其他藥物的情形下，控制AIDS病人體內的HIV。”

　　在之前的療法中，抗HIV抗體在血液中以相對較低水平地自由游動。然而，在TSRI開發的這種新技術中，抗HIV抗體附著到免疫細胞的表面上，阻斷HIV結合一種至關重要的細胞受體，從而阻止擴散HIV感染。

　　Xie將它稱為“鄰近效應（neighbor effect）”。將抗HIV抗體附著到免疫細胞表面上要比很多抗HIV抗體在整個血液中流動更加有效。他說，“為了發揮療效，你不需要讓如此多的抗HIV抗體存在于免疫細胞表面上。”

　　在測試他們的系統抵抗HIV之前，這些研究人員利用鼻病毒（導致很多普通感冒病例）作為一種模式系統開展研究。他們一種被稱作慢病毒的載體運送一種新的基因到體外培養的人細胞中。這種基因指導細胞合成結合人細胞受體ICAM-1的抗體，而ICAM-1是鼻病毒結合所需要的。利用這些抗體獨占這個受體位點，鼻病毒就不能夠侵入人細胞來擴散感染。

　　Lerner說，“這真地是一種細胞疫苗接種。”

　　鑒于這種運送系統不能夠精確地到達100%的細胞，這種最終的產品是基因改造細胞（engineered cell）和非基因改造細胞（unengineered cell）的混合物。這些研究人員隨后加入鼻病毒到這些細胞群體中，然后觀察到會發生什么。

　　絕大多數細胞在大約兩天內死亡。在僅含有非基因改造細胞的培養皿中，這種細胞群體從不會恢復。在混合的基因改造細胞和非基因改造細胞群體中，細胞初始時大幅度死亡，但是它們的數量快速地反彈。在125小時后，這種細胞群體數量大約返回到未感染HIV的對照組中的細胞數量。

　　本質上，這些研究人員迫使這些細胞在實驗室培養皿中按照達爾文的“適者生存”策略開展競爭。沒有抗體保護的細胞會死亡，僅留下受到抗體保護的細胞存活下來和增殖，從而將保護性的基因傳遞到新的細胞。

　　這種成功讓這些研究人員在測試這種相同的技術是否能夠抵抗HIV。為了感染人，所有的HIV毒株需要結合一種被稱作CD4的細胞表面受體。因此，他們選擇了能夠潛在地保護正常情形下被HIV殺死的免疫細胞表面上的這種受體的抗體，然后對這些抗體進行測試。Lerner說，“鑒于能夠從組合抗體庫中選擇特定的抗體，這項研究是能夠開展的。”

　　這些研究人員的技術再次發揮作用。他們對免疫細胞進行基因改造，使之在細胞表面上表達能夠結合CD4的抗體。在將這些基因改造的免疫細胞與HIV一起孵育后，他們最終獲得抵抗HIV的免疫細胞群體。這些抗體識別CD4結合位點，從而阻斷HIV結合這種受體。

　　這些研究人員進一步證實在論文共同作者Devin Sok開展的實驗中，相比于自由游動的可溶性抗體，這些測試的附著到免疫細胞表面上的抗體更加有效地阻斷HIV感染。

　　除了計劃與希望之城開展合作之外，Xie說，這項研究的下一步是嘗試設計保護免疫細胞表面上不同受體的抗體。