What？Cell論文也被“懟”了？青蒿素治糖尿病有待商榷

　　提起前兩年諾貝爾得主屠呦呦和青嵩素大家都熟悉，最近青嵩素又著實火了一把，但這次火卻不是因為屠呦呦，而是因為大家都熟悉的一種病——糖尿病，早在去年Cell曾發表過一篇關于糖尿病的重磅成果：青蒿素能夠實現α細胞向β細胞的轉變，對糖尿病的治療很有幫助。然而，最近科學家的一項研究卻得不出這樣的結論，那么究竟是怎么一回事呢？下邊我們來詳細的說一下。

　　業內熟知，胰島素的絕對和相對缺乏，以及胰高血糖素信號通路的過度活化，是導致糖尿病的兩個主要原因。由胰島β細胞產生的胰島素促進血糖的吸收，從而降低血糖濃度；而由胰島α細胞產生的胰高血糖素通過肝臟進行內源血糖的合成，升高血糖。

　　用能夠分泌胰島素的新細胞取代患者體內被破壞的β細胞是有望治愈1型糖尿病一種策略。多年來，為了實現這一點，全球各國的研究人員利用干細胞或成熟細胞嘗試了多種方法。

　　有研究發現，當β細胞極度缺失時，α細胞能夠補充胰島素產生細胞。在這一轉換過程中，表觀遺傳調控分子Arx被鑒定為關鍵分子。這一結論在去年12月發表的Cell論文（下圖）也得到了驗證。

　　圖片來源：Cell

　　論文的通訊作者Stefan Kubicek說：“Arx參與調節了對α細胞功能至關重要的許多基因。先前有研究表明，敲除Arx會導致α細胞轉化為β細胞。然而，當時，科學家們只是在活體模式生物中觀察到了這一效果，是否其它因素也影響了α細胞向β細胞的轉化完全是未知的。”

　　圖片來源：Cell

　　為了排除這些因素，Kubicek等設計了特殊的α和β細胞系，從所處環境中分離出它們后進行分析。研究證實，Arx缺失足以賦予α細胞新“身份”，并不依賴于整個機體的影響。

　　也正是借助這些特殊的細胞系，研究人員通過測試化合物庫發現，青蒿素（Artemisinins）與Arx缺失產生了相同的作用。此外，調查青蒿素重塑α細胞這一作用背后的分子機制發現，青蒿素結合了一個被稱為gephyrin的蛋白。Gephyrin能夠激活細胞信號的主要開關——GABA受體，隨后，無數的生物化學反應發生變化，導致了胰島素的產生。

　　除了細胞系實驗，青蒿素也在模式生物中展現了這一效果。青蒿素給藥的糖尿病斑馬魚、小鼠以及大鼠β細胞量增加了，且血糖內穩態有所改善。由于青蒿素在魚類、嚙齒動物和人類中的分子靶點非常相似，因此，研究者們認為，青蒿素對α細胞的作用也可能在人類中發生。

　　潑冷水！新成果“駁斥”Cell論文

　　圖片來源：Cell Metabolism

　　上述的“新驚喜”、青蒿素的“諾獎名氣”，以及全球糖尿病公共衛生問題的嚴重性，讓大家對于“用青蒿素來治療糖尿病”充滿了期待。

　　正是看到Cell發表的論文，美國加州大學戴維斯分校的Mark Huising博士和他的團隊立刻配備了精確的、用以捕獲α-To-β細胞轉換過程的工具，希望能夠重復論文中振奮人心的結果。

　　Mark Huising博士（圖片來源：加州大學戴維斯分校）

　　Mark Huising博士的主要研究方向是胰島生物學和糖尿病、β細胞分化的轉錄控制以及胰島細胞身份的可塑性。他也是Cell Metabolism上這篇論文的通訊作者。

　　圖片來源：Cell Metabolism

　　研究中，他們利用來自小鼠的胰島，在用蒿甲醚（artemether，Cell論文中使用的2種青蒿素中的1種）進行了約4個月的實驗后，研究得出了以下4點發現：1）蒿甲醚不會誘導α細胞向β細胞的分化轉化（transdifferentiation）；2）高劑量的蒿甲醚能夠在不誘導死亡的情況下使胰島細胞去分化（dedifferentiate，指分化細胞失去特有的結構和功能變為具有未分化細胞特性的過程）；3）蒿甲醚不僅抑制Arx和Gcg，也抑制了Ins2的表達（>100-fold）；4）蒿甲醚抑制了葡萄糖攝取，阻止了胰島素分泌。

　　An isolated pancreatic islet from mouse. Beta cells in the islets that make insulin are labeled in red and alpha cells, green. The arrow shows an alpha cell that spontaneously turned into a beta cell. Contrary to previous reports, UC Davis researchers showed that the anti-malarial drug artemether did not make alpha cells into new, insulin-producing beta cells. (Mark Huising, UC Davis).

　　作者們認為，這些結果一方面證明了蒿甲醚可誘導胰島內分泌細胞去分化，同時也質疑了在糖尿病治療中利用青蒿素來促進α細胞向β細胞分化轉化這一方向。

　　Huising博士說：“最初，我們是希望能夠重復他們的發現，但結果是令人遺憾的。”

　　加州大學戴維斯分校的官網報道在最后指出，這篇論文強調了再現性（reproducibility）的重要性，這是科學研究領域一個長期存在且備受爭論的話題。