從肥皂制備藥物？這次不是幻想

　　中世紀的歐洲，有一群癡迷于“煉金術”的人，夢想能夠實現普通金屬到貴金屬的轉變。雖然日后科學的發展否定了“點石成金”的可能性，然而現代化學家正在做著“化腐朽為神奇”的事情。

　　近日，美國斯克里普斯研究所教授余金權在《科學》上發表論文，報道了鈀催化脂肪酸一步轉化為α,β—不飽和羧酸或丁烯內酯類化合物的新方法，至此，從肥皂到藥，不再是癡人說夢。

　　這項研究的本質是碳氫鍵（C—H鍵）活化。C—H鍵在有機分子中廣泛存在，如何實現C—H鍵的選擇性官能團化將在基礎化工原料向精細化學品的高效轉化、基于有機分子后期修飾的新藥創制和新材料開發等領域具有極大的應用潛力，深刻影響著物質轉化過程；因此，該問題也成為是化學家們寤寐求之的研究目標。中國科學院上海有機化學研究所（以下簡稱上海有機所）研究員劉國生告訴《中國科學報》。

　　有機化學界的“圣杯”

　　有機分子中，不少C—H鍵具有高度相似的化學環境，如何區分這些相近的C—H鍵以實現選擇性活化及轉化是該領域的難點問題，也是有機化學的“圣杯”。

　　研究C—H鍵選擇性活化有多種途徑，其中基于導向基團的C—H鍵活化策略研究相對較多。劉國生解釋，這相當于在分子上有一塊“磁鐵”，把催化劑吸到特定的C—H鍵附近，自然就容易實現C—H鍵的選擇性活化。

　　為了實現C—H鍵的選擇性活化，以往的研究往往需要在有機分子中預裝特定的導向基團，就像預先安裝好“磁鐵”一樣，因此在合成應用上帶來不便。

　　據了解，余金權長期從事導向C—H鍵活化反應的研究，致力于使用有機分子中天然存在的羧酸等官能團作為導向基，來探索C—H鍵的選擇性活化及轉化反應。

　　“這是非常有挑戰的，就像大家常用強磁力的磁鐵來吸引金屬，而要用弱磁力的磁鐵就不容易了，該研究中的羧酸就是這種弱屬性的導向基團。”劉國生說，化學家的智慧是無窮無盡的，通過合理的配體設計和金屬催化劑的選擇，余金權課題組先后發展了6代雙功能配體，實現了一系列非常重要的C—H鍵選擇性轉化新反應。

　　問及其他C—H鍵選擇性官能化的策略時，劉國生說：“有關C—H鍵的官能團化反應研究比較廣泛，化學家們提出了多種策略，但實現C—H鍵的高選擇性官能團化極具挑戰性。”他舉例，除了上述基于導向基團的金屬催化策略外，基于卡賓插入策略也是解決這個問題的有效途徑，美國埃默里大學教授Davies在該領域取得重大進展；而我們課題組則是發展了金屬調控自由基策略，也實現了C—H鍵的精準轉化”。

　　從肥皂入手

　　脂肪羧酸很常見，是大宗化學品之一，我們每天用的肥皂就是脂肪酸鹽。用這樣廉價的原料制備高附加值的化學品具有很高經濟價值。

　　通常，使用羧酸作為導向基，實現C—H鍵的選擇性脫氫反應是非常重要的有機反應，但困難也顯而易見。劉國生解釋，困難在于羧酸的弱配位能力，脂肪羧酸導向的C—H鍵選擇性活化具有極大的挑戰性，這就對催化劑設計提出了極高的要求。過去幾年，余金權團隊發展了多類含氮配體，實現多個C—H鍵選擇性活化及轉化新反應。

　　此外，脂肪羧酸導向的C—H鍵選擇性活化還有一個挑戰，即如何實現脫氫反應生成不飽和雙鍵。由于該過程很難通過烯醇互變的途徑來進行，導致其很難實現；其次，生成的烯烴產物具有更高的反應活性并參與催化劑的競爭配位，容易導致催化活性降低及副反應的發生。

　　化學家的“魔杖”

　　該研究中，余金權發展了具有五元環螯合結構的吡啶—吡啶酮新配體，很好地解決上述問題，成功實現了脂肪羧酸的催化脫氫反應，高效制備出α,β—不飽和羧酸。

　　有意思的是，利用具有六元環螯合結構的吡啶—吡啶酮的新配體，不僅可以實現C—H鍵活化，而且可以催化α,β—不飽和羧酸的C—H鍵活化，為此，研究人員還巧妙地設計了串聯的C—H鍵炔基化/環化反應，從脂肪酸一步得到了分子結構復雜的丁烯內酯類化合物，而這一結構也廣泛存在于藥物分子中。

　　面對這樣的結果，劉國生感嘆：“這樣的選擇性控制是前所未見的。”

　　而對于選擇性的根源，研究人員認為，五元螯合配體骨架比較剛性，同時配位的張角比較小，使得催化劑結構更為剛性。而六元螯合配體比較柔性，兩種配體在C—H鍵活化中表現出了不同的反應活性。另外，脂肪酸中的sp3 C—H鍵較為柔性，而產物α,β-不飽和羧酸中的sp2 C—H鍵剛性更強，C—H鍵活化的過渡態中需要催化劑結構有比較大的扭曲，所以剛性的五元螯合配體只適合催化sp3 C—H鍵的活化，六元螯合配體則可以催化兩步C—H鍵活化的串聯反應。

　　如此精妙的催化劑對反應選擇性的調控，令人嘆為觀止，這也正是有機化學的魅力所在。“如果把有機化學家比作魔法師，催化劑就是有機化學家手中驅動和調控化學反應的魔杖。”劉國生說。

　　他表示，該研究堪稱從簡單有機分子到復雜功能分子高效構建的典范，不僅是學術上的重大突破，而且在合成上具有重要的價值。通過后續催化劑和催化體系的進一步優化，相信這一新反應有光明的應用前景。

　　相關論文信息：https://doi.org/ 10.1126/science.abl3939