囊性纖維化是由囊性纖維化跨膜傳導調節因子（CFTR）突變引起的致命疾病。在過去的八十年中，醫學進步改善了囊性纖維化的治療。患者的平均生存年齡從20世紀30年代的早期嬰兒期延長至目前的47歲左右。大多數治療提供癥狀緩解，包括幫助消化的胰酶補充劑，預防和治療感染的抗生素，清除氣道的粘液稀釋藥物和肺移植。最近，已經開發出針對CFTR蛋白的療法。小分子CFTR調節劑包括增加細胞表面CFTR豐度的校正劑和增加突變CFTR離子通量的增效劑。目前，由Vertex制藥公司開發的兩種校正藥物（lumacaftor和tezacaftor）和一種增效劑（ivacaftor）可供患者使用。由于缺乏結構信息，合理的藥物發現是不可行的。
2019年6月21日，美國科學院院士陳覺（洛克菲勒大學）在Science 在線發表題為“Structural identification of a hotspot on CFTR for potentiation”的研究論文，該研究報告了與兩種不同增效劑復合的人CFTR的冷凍電子顯微鏡（EM）結構：Vertex公司開發的藥物ivacaftor和Galapagos開發的研究藥物GLPG1837，分辨率分別為3.3埃及3.2埃。
該研究發現：首先，盡管這兩種增效劑在化學上不相似，但它們都與CFTR的跨膜區內的相同位點結合；其次，因為藥物結合位點與參與門控的鉸鏈一致，該研究提出“口袋”中藥物的存在使孔相對于閉合的開放構型穩定；第三，這里確定的藥物結合口袋可能是CFTR增效劑作用的熱點。現在可以使用這些結合兩種不同增效劑分子的CFTR結構，連同計算，來鑒定新的增效劑。
囊性纖維化跨膜傳導調節因子（CFTR）是在不同器官（包括肺和腸）的上皮表面廣泛表達的陰離子通道。它屬于ATP結合盒（ABC）轉運蛋白的家族，但作為陰離子通道起作用。 CFTR由形成孔的兩個跨膜結構域（TMD），結合并水解腺苷5'-三磷酸（ATP）的兩個細胞質核苷酸結合結構域（NBD）和必須被磷酸化以允許其的調節（R）結構域組成。已發現300多種突變導致囊性纖維化（CF），最普遍的突變是單個氨基酸F508的缺失，這使得CFTR在到達細胞質膜之前易于降解。其他突變體，如R117H和G551D，在細胞膜上表達，但沒有正確的門控作用。
在過去的八十年中，醫學進步改善了囊性纖維化的治療。患者的平均生存年齡從20世紀30年代的早期嬰兒期延長至目前的47歲左右。大多數治療提供癥狀緩解，包括幫助消化的胰酶補充劑，預防和治療感染的抗生素，清除氣道的粘液稀釋藥物和肺移植。最近，已經開發出針對CFTR蛋白的療法。小分子CFTR調節劑包括增加細胞表面CFTR豐度的校正劑和增加突變CFTR離子通量的增效劑。目前，由Vertex制藥公司開發的兩種校正藥物（lumacaftor和tezacaftor）和一種增效劑（ivacaftor）可供患者使用。此外，許多其他增強CFTR功能的候選者都在藥物發現渠道中。所有這些CFTR調節劑都是通過強化高通量篩選和迭代藥物化學優化發現的。由于缺乏結構信息，合理的藥物發現是不可行的。為了解決這個問題，該研究在這里報告了與兩種不同增效劑復合的人CFTR的冷凍電子顯微鏡（EM）結構：Vertex公司開發的藥物ivacaftor和Galapagos開發的研究藥物GLPG1837，分辨率分別為3.3埃及3.2埃。
Ivacaftor結合膜內的CFTR
通過篩選增加G551D-CFTR表達細胞中陰離子通量的化合物發現了Ivacaftor。隨后的研究表明，ivacaftor增加了膜片，蛋白脂質體和平面脂質雙層中野生型（WT）和突變型CFTR的開放概率（Po）。 ivacaftor的增強需要蛋白激酶A（PKA）磷酸化CFTR，但不依賴于ATP。這些結果表明，ivacaftor直接作用于CFTR，而不是通過其他調節機制起作用。
不同的氨基酸殘基對ivacaftor結合的貢獻
這兩種藥物雖然在化學上不相似，但與跨膜區域內的相同位點結合。 誘變表明，在兩種情況下，蛋白質提供的氫鍵對于藥物識別是重要的。 ivacaftor和GLPG1837如何與CFTR相互作用的分子細節可以促進治療化合物的基于結構的優化。
GLPG1837與ivacaftor結合于同一位點
總而言之，該研究描述了具有兩個獨立增效劑的CFTR的結構。這些結構可以得出了幾個結論：首先，盡管這兩種增效劑在化學上不相似，但它們都與CFTR的跨膜區內的相同位點結合。這解釋了為什么ivacaftor和GLPG1837在電生理學和結合分析中具有競爭力；其次，因為藥物結合位點與參與門控的鉸鏈一致，該研究提出“口袋”中藥物的存在使孔相對于閉合的開放構型穩定；第三，這里確定的藥物結合口袋可能是CFTR增效劑作用的熱點。現在可以使用這些結合兩種不同增效劑分子的CFTR結構，連同計算，來鑒定新的增效劑。
參考信息：
https://science.sciencemag.org/content/364/6446/1184
囊性纖維化是一種影響肺部和其他器官的遺傳性疾病，三聯藥物Trikafta則讓90%的囊性纖維化患者重獲新生。現在，領導該藥物研發的3位科學家獲得了今年的科學突破獎，獎金300萬美元。科學突破獎也是科學......
了解大腦如何處理甜，苦和鮮味，可能有一天可以幫助研究人員設計出更有效的藥物來治療神經系統疾病。VanAndel研究所的科學家們首次揭示了鈣穩態調節因子（calciumhomeostasismodula......
美國德克薩斯大學西南醫學中心RakshaJain團隊在最新研究中，探討了利用Elexacaftor+Tezacaftor+Ivacaftor三聯療法治療攜帶1個Phe508del等位基因的囊性纖維化患......
根據最近在《DevelopmentalCell》雜志上發表的一項研究，大約在4.5億年前，在一種生活在海底的名叫“海鰻”的魚類中存在最古老的離子通道蛋白同源分子，而它在人類中的同源蛋白“CFTR”在囊......
囊性纖維化是一種目前無法治愈的人類遺傳性疾病，而科學家們也一直在與其抗爭，特別是針對引發囊性纖維化的一些突變；近日，一項刊登在國際雜志NatureCommunications上的研究報告中，來自特蘭托......
近幾十年來，囊性纖維化患者的治療方案有了顯著改善。最新的藥物，即所謂的增強劑，針對的是一種叫做囊性纖維化跨膜電導調節劑的蛋白質，這種蛋白質在患者身上發生突變。然而，盡管這些藥物可以幫助一些CF患者，但......
囊性纖維化（cysticfibrosis,CF）患者容易遭受銅綠假單胞菌（Pseudomonasaeruginosa,也譯作綠膿桿菌）感染，人們對原因知之甚少。PTEN是一種腫瘤抑制蛋白，因它能夠調節......
囊性纖維化是由囊性纖維化跨膜傳導調節因子（CFTR）突變引起的致命疾病。在過去的八十年中，醫學進步改善了囊性纖維化的治療。患者的平均生存年齡從20世紀30年代的早期嬰兒期延長至目前的47歲左右。大多數......
囊性纖維化是由囊性纖維化跨膜傳導調節因子（CFTR）突變引起的致命疾病。在過去的八十年中，醫學進步改善了囊性纖維化的治療。患者的平均生存年齡從20世紀30年代的早期嬰兒期延長至目前的47歲左右。大多數......
囊性纖維化是由囊性纖維化跨膜傳導調節因子（CFTR）突變引起的致命疾病。在過去的八十年中，醫學進步改善了囊性纖維化的治療。患者的平均生存年齡從20世紀30年代的早期嬰兒期延長至目前的47歲左右。大多數......