復旦大學研究提出消退恐懼記憶的新策略

　　談及“恐懼”，人們難免會“色變”。尤其是遭受創傷后產生的恐懼，宛如一枚“定時炸彈”，不知何時會“撩撥心弦”。為了解決恐懼情緒造成的“連鎖反應”，目前多采用心理干預與藥物治療等綜合策略，以克制恐懼的“反彈”。然而，心理干預與藥物治療的持續性一經中斷，原有恐懼便會再次涌上心頭。

　　這一問題引起了復旦大學腦科學研究院研究員禹永春課題組的思考與實驗探索。他們的實驗表明，將胚胎腦內抑制性神經前體細胞移植到成年動物的杏仁核中，可以有效抑制恐懼記憶的“再生長”，這提示為消退恐懼記憶可以采用新的策略。

　　12月9日凌晨1點，相關研究成果在線發表于《神經元》（Neuron）雜志。據悉，該研究在科技部973項目、國家自然科學基金面上項目、基金委重大研究計劃培育項目等資助下，由禹永春帶領課題組碩士研究生楊五洲和劉婷婷等完成。

　　雙刃劍：恐懼情緒既有保護作用，也可引發嚴重精神疾病

　　恐懼，屬于高級的心理情緒，是面對危險時的掙扎與受到驚嚇后的惴惴不安。恐懼情緒賦予生命個體在不同環境中的適應能力，遇到危險而產生的恐懼情緒，對動物具有保護作用，以激發潛能、增強生存能力。

　　然而，任何事物的存在都具有兩面性。遭遇沉重打擊后產生的恐懼情緒，潛伏于腦中，在大腦中留下難以磨滅的創傷性記憶，一旦為外物刺激，可以引發強烈精神性疾病（即創傷后應激綜合癥， Post-traumatic Stress Disorder，PTSD）。患者通常表現出強烈焦慮和抑郁，同時伴有慢性疼痛、心血管疾病、代謝綜合征與藥物濫用（如毒品、煙草和酒精依賴）等癥狀。據統計，有80%成年人在一生中至少經歷一次創傷性事件，其中5-10%有嚴重心理創傷，可診斷為PTSD患者。

　　卷土重來：PTSD治療遇瓶頸

　　當負性恐懼記憶衍生為創傷性精神疾病時，往往通過心理干預與藥物治療來緩解癥狀。比如對車禍后的PTSD患者，心理醫生會讓患者觀看一些車禍場景，以傳達“場景是沒有傷害的”訊息，從而使患者能夠克服恐懼，鎮定地回憶當時的情形。同時，醫生會根據患者所展現的或焦慮、或抑郁狀態，予以相應藥物緩解情緒。

　　然而，這兩種療法效果并不顯著，一旦停止的治療，負性恐懼記憶有可能再次喚起，精神癥狀“卷土重來”，如何抑制恐懼記憶的喚醒成為腦科學研究面臨的重要問題。

　　年輕化成年杏仁核：PTSD治療新策略

　　禹永春團隊的新思路來自于對大腦興奮、抑制向平衡過程及大腦可塑性的充分闡識。大腦皮層有兩類神經元，即興奮性神經元與抑制性神經元。前者促進人腦的興奮性，后者則抑制前者。興奮和抑制過程平衡保證了大腦的正常活動。大腦的神經核團——杏仁核是處理恐懼信息產生恐懼記憶的關鍵部位。受到強烈刺激后，杏仁核高度興奮，破壞了興奮-抑制的正常平衡，這是恐懼記憶產生的源頭。如果增強抑制過程，是否有利于恐懼記憶的消退呢？

　　另一方面，隨著發育，杏仁核的可塑性會逐漸消退。有實驗證據表明，越是年輕的動物，大腦的可塑性越強，負性恐懼記憶越易消退。如果使成熟的杏仁核“年輕化”，是否加速恐懼記憶的消退呢？

　　基于以上分析，禹永春團隊設想，如果將胚胎期抑制性神經元移植到高度興奮的成年杏仁核中，既能抑制杏仁核的過度興奮，又有可能使成年杏仁核“年輕化”，從而影響恐懼記憶的喚醒。

　　沉睡恐懼記憶：神經元移植增強突觸可塑性

　　禹永春團隊以小鼠為實驗對象，將胚胎時期中間基底神經節隆起（Medial ganglionic eminence， MGE）來源的抑制性神經元移植到成年小鼠雙側杏仁核區域。研究人員通過聲音結合足底電刺激的方法使小鼠獲得強烈恐懼記憶，即每當聽到這個聲音就產生恐懼反應——長時間的“僵直不動”。其后，給予小鼠恐懼消除訓練（僅給予小鼠聲音而不施加足底刺激）以抑制恐懼記憶。

　　研究結果表明，移植抑制性神經元后進行恐懼消除訓練可以持久地壓抑恐懼記憶的自發性恢復和恐懼記憶重喚醒。有趣的是，禹永春團隊發現只有移植年輕的、未完全成熟狀態的抑制性神經元才可以有效地促進負性恐懼記憶的消退。

　　進一步，禹永春團隊通過實驗證實抑制性神經前體細胞在杏仁核移植后兩周就與宿主神經元形成了廣泛的突觸聯系。同時發現，相對于移植成熟神經元，移植年輕神經元不僅能調節杏仁核興奮與抑制平衡，而且增強了宿主神經環路的突觸可塑性。更重要的是，研究人員證實移植的年輕神經元可將成年杏仁核突觸可塑性水平由成年狀態轉變為年輕的狀態，從而使消退的負性恐懼記憶不容易被重新喚起。

　　目前，胚胎抑制性神經元移植后，小鼠產生恐懼的能力并沒有受到影響。禹永春表示：“選擇性地刪除具有負面影響的恐懼記憶，有益于大腦的健康。”同時，禹永春也指出：“該研究僅僅還處于動物實驗階段， 想要真正的應用于臨床治療，還有很長的路要走。”

　　這項研究表明，移植年輕的抑制性神經元可以使成年宿主杏仁核年輕化，從而使宿主杏仁核具有更強的可塑性，使得原本已經獲得恐懼記憶的小鼠更容易經過恐懼消除訓練而抑制恐懼記憶的喚醒。專家認為，該項研究不僅對于深入理解杏仁核恐懼記憶環路有重要意義，同時為創傷后應激綜合癥的治療提供了全新的策略和思路。