復旦大學NatureCommunications發表癌癥研究新成果

　　來自復旦大學和同濟大學的研究人員在新研究中證實，甲硫氨酸腺苷轉移酶IIα （ Methionine adenosyltransferase IIα，MATIIα）乙酰化可以抑制腫瘤細胞生長，在人類肝癌中MATIIα K81乙酰化則減少。這一研究發現發表在4月30日的《自然通訊》（Nature communications）雜志上。

　　復旦大學的雷群英(Qun-Ying Lei)教授、Ying-Ying Xu以及同濟大學上海第十人民醫院的鄒紹武（Shao-Wu Zou）主治醫師是這篇論文的共同通訊作者。雷群英教授于2006年加入復旦大學，目前研究方向為Hippo-TAZ信號通路，腫瘤代謝，蛋白質翻譯后修飾調控機制及其生理病理效應等。發表SCI論文20余篇。

　　對快速增殖細胞來說葉酸（Folate）必不可少，其在單碳代謝(one -carbon metabolism)過程中起著至關重要的作用。葉酸的代謝衍生物四氨葉酸（FH4）是一碳單位的載體，參與了胸苷酸和嘌呤的從頭合成、氨基酸相互轉化等過程。通過與生成主要甲基供體S-腺苷基甲硫氨酸（S-adenosyl methionine， SAM）的蛋氨酸循環密切關聯，葉酸代謝為DNA、組蛋白等大分子提供甲基參與其調控基因表達功能。

　　甲硫氨酸腺苷轉移酶(MAT)是蛋氨酸循環中的一個關鍵酶，催化了SAM的生物合成。在哺乳動物中，兩種不同的基因MAT1A和 MAT2A分別編碼了兩種同源催化亞基α1和α2。MAT1A主要表達于健康肝細胞中。它的編碼產物α1亞基裝配成兩種MAT同工酶：MAT III（二聚物）和MAT I（四聚物）。相比之下，MAT2A和它的編碼產物MAT IIα則廣泛表達于所有肝外組織中，在正常情況下以相對低的水平表達，而在各種人類上皮腫瘤包括胃癌、結腸癌和肝癌中則過表達。

　　一些研究表明，提高MAT2A表達可促進癌細胞增殖，并有可能推動了腫瘤形成和進展。此外，也發現MAT2A表達于胚肝中，而健康成人肝臟則主要表達MAT1A。在肝臟發育過程中MAT表達逐漸從MAT2A切換為MAT1A，而在肝臟惡性轉化過程中再度逆轉為MAT2A。此外，抑制MAT2A可顯著遏制腫瘤細胞增殖，誘導細胞周期阻滯和凋亡。因此，轉錄從MAT1A切換至MAT2A被認為在促進癌細胞生存和增殖中發揮了重要作用。

　　MAT2A表達在轉錄和轉錄后水平上受到調控。研究確定Sp1、c-Myb、NF-κB和AP-1作為反式激活因子可在轉錄水平上調MAT2A。TNF-α可以通過NF -κB和AP-1來上調MAT2A。并且，有研究報告組蛋白乙酰化、啟動子甲基化和mRNA穩定也調控了MAT2A的表達。盡管在轉錄和轉錄后水平上已對 MAT2A表達調控開展了大量研究，目前對于翻譯后調控仍不是很清楚。

　　在這篇文章中研究人員證實，P300可以使得MAT IIα第81位賴氨酸殘基乙酰化，通過促進MAT IIα泛素化及隨后的蛋白酶體降級導致其失穩。與之相反，組蛋白去乙酰化酶3（HDAC3）可通過阻止MAT IIα蛋白酶體降解來脫乙酰化及穩定MAT IIα。葉酸缺乏可以上調K81乙酰化，使MAT IIα失穩定來抑制細胞增殖，而在葉酸缺乏條件下K81單突變則可逆轉這一細胞增殖抑制效應。并且，他們證實在人類肝癌中MAT IIα K81乙酰化減少。

　　新研究揭示出了乙酰化和泛素化調控MAT IIα的一個新機制，以及這種調控與癌癥形成之間的直接功能聯系。