異常的腸道微生態是引起結直腸癌發生的重要因素

　　 腸道是人體內最大的微生態系統，其微生物種類超過1000種，數量占人體總微生物量的78%。有趣的是，腸道粘膜集結了人體約60%～70%的免疫細胞，成為維護人體健康的天然屏障，也可謂是人體“最大”的免疫器官。

　　流行病學研究顯示，腸道慢性炎癥會增加結直腸癌的發病率。炎癥性腸病，尤其是潰瘍性結腸炎，已被認為是結直腸癌的易感因素。近年來，學者們關注到異常的腸道微生態是引起結直腸癌發生的重要因素之一，但具體原因有待闡明。

　　日前，《胃腸病》在線發表了浙江大學附屬第二醫院、浙江省腫瘤微環境與免疫治療重點實驗室教授邱福銘團隊聯合黃建團隊取得的最新研究成果，揭示了菌群-免疫互作在腸炎相關腫瘤發生中的重要作用。

　　單核細胞樣巨噬細胞的發現與干預

　　2015年，團隊在黃建的帶領下，發現了多核型髓源抑制性細胞在人體大腸癌炎性微環境中具有的重要免疫抑制作用，相關研究以封面論文形式發表于《免疫》雜志。

　　而在腫瘤微環境中，除多核型髓源抑制性細胞外，巨噬細胞發揮重要功能。

　　近年來，多項靶向腫瘤相關巨噬細胞的治療策略已進入臨床前、臨床1期試驗，然而療效有限。學者們發現，腫瘤浸潤巨噬細胞功能變化是由不同亞群所決定，因此巨噬細胞異質性成為限制靶向巨噬細胞臨床轉化的重要因素。

　　為刻畫腸炎相關腫瘤發生中巨噬細胞的動態演變過程，研究人員構建出小鼠腸炎相關腫瘤模型，發現單核細胞樣巨噬細胞特異性地富集在腸炎相關腫瘤發生的早期階段。單核細胞樣巨噬細胞作為巨噬細胞的一個亞群，它具有強分泌炎癥性因子的作用，其數量改變對整體巨噬細胞的性質與功能影響深遠。

　　團隊研究發現，如果在腫瘤未形成階段降低單核細胞樣巨噬細胞向腸道的積聚，能顯著地降低腫瘤負荷，這就提示單核細胞樣巨噬細胞可能是潛在的治療靶點。

　　“通過對腫瘤形成前不同階段巨噬細胞進行探索，可以鑒定出特異性巨噬細胞亞群，進而通過干預這群細胞影響腫瘤形成。”黃建介紹，該研究能讓我們更好地了解腫瘤形成機制，為靶向異質性巨噬細胞亞群的腫瘤治療提供了可能性，為今后臨床轉化指引了新思路和新策略。

　　三年探索 追根溯“元”

　　為何單核細胞樣巨噬細胞會富集于腸炎相關腫瘤發生的早期階段，究竟是什么在發號施令？

　　人體微生物群作為腸道內的“主人公”，受到廣泛關注。盡管先前多項研究對腸道微生物群與癌癥之間的關系進行了廣泛的探索，但腸道細菌如何協同免疫細胞影響腸炎相關腫瘤形成仍知之甚少。

　　有意思得是，當研究人員使用抗生素耗盡腸道細菌時，腸道單核細胞樣巨噬細胞數量明顯減少，腸道腫瘤的發生也顯著下降。進一步分析原因，團隊發現竟然是負責招募單核細胞樣巨噬細胞的趨化因子CCL2的水平下降了。

　　“我們試圖去探索，為什么用抗生素治療的小鼠腸道中產生更少的CCL2？”邱福銘說，“當我們發現脂多糖可以調控腸上皮CCL2的表達時，意識到這會是非常關鍵的切入點。”通過進一步的實驗，研究人員發現抗生素的使用減少了脂多糖水平，而如果提高脂多糖水平，則可以改變腸道中單核細胞樣巨噬細胞的數量，進而影響炎癥與成瘤。

　　既往研究顯示，腸癌組織中脂多糖水平顯著上升，且多種脂多糖相關信號通路存在異常激活。研究人員對其進行拓展研究，發現脂多糖不僅能夠調控單核細胞樣巨噬細胞數量，還能進一步促進其活化并分泌相關細胞因子導致腸道產生白介素17 輔助性T 細胞的積累。產白介素17 輔助性T 細胞已被報道對于腫瘤的發生發展起至關重要的作用。

　　發現構成腫瘤內互作網絡的核心

　　研究人員表示，以上這些機制不僅在小鼠中存在，在人類中可能也是成立的。

　　相比于健康人群，潰瘍性結腸炎、結直腸癌患者腸道中產脂多糖細菌增多；結合健康受試者、潰瘍性結腸炎和腸炎相關結直腸腫瘤患者的轉錄組數據，研究人員進一步發現，免疫細胞與細菌產物的相互作用，構成了腫瘤內互作網絡的核心。

　　從早期的動物模型，到發現一類影響成瘤的巨噬細胞亞群，再從其過度募集推導出一條全新的菌群調控環路，研究團隊歷經三年，解析出一個完整的菌群-免疫互作促進腸炎相關腫瘤發生的機制。

　　“許多研究表明腸道細菌與腫瘤發生發展具有關聯，但這項研究不僅確定了一種相關性，更重要的是闡述了細菌如何通過作用于腸道免疫應答從而調控腫瘤發生的機制，”邱福銘表示，此項研究為闡明人腸炎相關腫瘤中菌群-免疫互作的潛在機制奠定了科學基礎，并為開發基于聯合靶向微生態與微環境的免疫治療提供了思路。