你是否會因花粉而噴嚏不斷，或是困擾于海鮮導致的紅腫瘙癢？科學家們則敏銳地捕捉到了這類過敏反應中的玄機，并嘗試把這種過度的免疫響應轉化為對抗腫瘤的新利器。
裝載溶瘤細胞的肥大細胞。（浙大供圖）
近日，浙江大學藥學院、金華研究院和先進藥物遞釋系統全國重點實驗室教授顧臻、教授俞計成團隊聯合中國醫科大學附屬第一醫院教授劉福囝團隊提出了一種全新設想，利用腫瘤相關抗原作為“過敏原”，刺激過敏反應的核心執行者——“肥大細胞”在體內主動聚集至腫瘤部位，誘發“腫瘤過敏反應”，實現對腫瘤組織的精準識別和迅速免疫激活；同時作為“活細胞載體”，將裝載其中的溶瘤病毒等藥物靶向釋放，協同抑制腫瘤的生長。
相關成果于12月10日發表于《細胞》期刊上。論文第一作者是浙江大學藥學院博士后徐妍，論文共同通訊作者是顧臻、俞計成以及劉福囝。
腫瘤免疫的“引爆器”
人體免疫系統中駐扎著一類反應迅速的“哨兵”——肥大細胞，它們表面密布著能夠結合免疫球蛋白E（IgE）的高親和受體，內部還裝有許多小囊泡形狀的“彈藥庫”——這些顆粒里面裝著可激發過敏反應的炎癥因子。
當機體產生的特異性IgE抗體與這些高親和受體結合時，肥大細胞就被“預先裝配”上了對應的過敏原識別能力。與啟動緩慢的常規免疫不同，肥大細胞會在IgE識別到特定抗原的數秒內完成脫顆粒，在局部引發炎癥反應清除病原體，調動免疫防御起到保護機體的作用。
然而，肥大細胞這位“哨兵”有時也會“緊張過頭”，在遇到海鮮、花粉、塵螨等常見環境抗原，也可將它們判別為危險信號，引起打噴嚏、皮疹甚至呼吸困難等過敏癥狀。
近年來，科學家們開始關注肥大細胞“過度防衛”現象背后的深層機制。顧臻說，肥大細胞的免疫過激與腫瘤組織的免疫抑制，在機制上存在潛在的關聯性。這啟發團隊思考，是否可以在“過度”和“不足”間搭建一個橋梁，通過誘導腫瘤產生過敏反應來幫助破解免疫抑制的難題。
“所以我們嘗試把腫瘤作為刺激肥大細胞活化的特定過敏源，引導具有針對性的免疫反應。”俞計成介紹，將針對性識別腫瘤抗原的IgE抗體結合到肥大細胞表面，使其具備精準識別腫瘤的能力，化身為抗腫瘤免疫“引爆器”。
具體而言，致敏的肥大細胞進入血液后，會在遇到腫瘤時立即激活，釋放其中自身攜帶的炎癥因子等，招募免疫細胞進入腫瘤微環境，將“冷腫瘤”變成“熱腫瘤”，促進免疫反應的發生。
“將肥大細胞這一特殊的致敏細胞打造成靶向藥物，兼具精準聚集和快速激活的優勢。”顧臻介紹，通過在體外用腫瘤抗原特異性IgE致敏肥大細胞，并在其內部載上抗腫瘤的藥物，得以在腫瘤局部誘導過敏反應并有效釋放藥物，為細胞治療技術新增一位制備方便的新成員。
高效遞送溶瘤“彈藥”
為檢驗這款新穎細胞藥物的抑瘤能力，團隊嘗試往肥大細胞中裝載能夠選擇性破壞腫瘤細胞的溶瘤病毒。
“在臨床應用中，溶瘤病毒采用瘤內注射時，難以觸及深層組織或轉移病灶，而采用靜脈注射，又面臨著血液中抗體中和與全身靶向性差等挑戰。”徐妍介紹，用肥大細胞作為藥物遞送的載體，可隔絕溶瘤病毒與中和抗體的直接接觸，能夠有效保護病毒穿越體內各種復雜環境。
“我們利用的是自然界中天然的免疫激活機制。”顧臻介紹，裝載好“彈藥”的肥大細胞在抵達腫瘤遇見相關抗原后立即破裂，釋放包載在顆粒中的溶瘤病毒，讓病毒進入腫瘤細胞中復制、裂解，同時釋放信號，調動全身免疫系統參與戰斗。
“肥大細胞不僅是藥物的載體，更是免疫反應的放大器。”俞計成表示，“當病毒裂解腫瘤細胞釋放抗原時，肥大細胞同步釋放的趨化因子，能夠招募免疫殺傷細胞，如CD8+T細胞進入腫瘤，實現‘病毒治療+免疫治療’的雙管齊下”。
后續實驗結果顯示，在黑色素瘤、乳腺癌與肺轉移瘤等小鼠模型中，裝載溶瘤病毒的肥大細胞均呈現出明顯的腫瘤抑制效果，并顯著提升了腫瘤中免疫T細胞的浸潤及活化水平。
具有廣泛潛力的遞送平臺
為了驗證其臨床轉化潛力，研究團隊還在患者來源的HER2陽性腫瘤模型中進行了測試。肥大細胞經特異性IgE致敏并負載溶瘤病毒后注入模型小鼠體內，結果顯示腫瘤顯著縮小，腫瘤內T細胞浸潤水平明顯提高，同時未觀察到血管生成或轉移信號異常。更重要的是，可根據不同患者腫瘤的特異性抗原，選擇相應的IgE，實現高度個體化的精準治療。
“這為未來的精準治療提供了可能。”顧臻表示，每位患者的腫瘤抗原都可能成為引導肥大細胞進入腫瘤的“過敏信號”，從而實現為患者量身定制的腫瘤過敏免疫療法。
同時，這項肥大細胞靶向遞藥技術具有擴展性。除溶瘤病毒外，該平臺技術還可裝載小分子、蛋白/抗體、核酸、納米制劑等多類型的藥物，構建新一代多模態細胞治療系統。
“我們團隊下一步將推進患者特異IgE篩選流程、工藝放大優化、以及與現有免疫療法的聯合策略等，并著手開展臨床轉化工作，力爭早日造福患者。”顧臻說。
相關論文信息：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.11.015
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