揭秘抗抑郁藥物之所以能夠“抗抑郁”的作用機制

　　Cell | 

　　抑郁癥是最常見的抑郁障礙，以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征，病情嚴重者可產生悲觀厭世情緒，甚至自殺企圖或行為。抗抑郁藥（antidepressant,

　　AD）是指一組主要用來治療以情緒抑郁為突出癥狀的精神疾病的精神藥物，與興奮藥不同之處為只能使抑郁病人的抑郁癥狀消除，而不能使正常人的情緒提高。截至目前，ADs作用的幾個靶點已經被確認，但與這些靶點的結合如何轉化為臨床效果尚不清楚。基本上所有的ADs，包括KET和R, R-HNK，通過神經營養酪氨酸激酶受體2（tyrosine kinase receptor 2,

　　TRKB）增加腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor,

　　BDNF）的表達和信號傳導【1】。此外，有研究表明TRKB信號與腦膽固醇（cholesterol,

　　CHOL）代謝雙向相關，一方面，BDNF可以促進神經元中CHOL的產生，反過來CHOL也可以調節TRKB信號傳導【2, 3】。這些研究數據促使人們猜想TRKB、CHOL和ADs間的潛在相互影響可能能夠解釋抗抑郁藥的作用機制。

　　近日，來自芬蘭赫爾辛基大學的Eero Castrén團隊在Cell雜志上發表了一篇題為Antidepressant drugs act by directly binding to TRKB neurotrophin receptors

　　的文章，這項研究提出典型的和快速作用的抗抑郁藥與BDNF受體TRKB的直接結合可以解釋抗抑郁藥的細胞生物學和行為學作用，這一機制直接將抗抑郁劑的作用與神經可塑性聯系起來，有助于理解為什么典型抗抑郁劑的作用緩慢以及如何將抗抑郁藥的分子效應轉化為臨床患者的情緒恢復。

　　眾所周知，CHOL可促進神經元成熟和可塑性，但其如何發揮這些作用尚不清楚。CHOL被認為是通過CRAC結構域與蛋白質相互作用【4】，本研究的作者也剛好在TRKB的跨膜區（transmembrane domain, TMD）發現一個CRAC基序，提示CHOL可能直接與TRKB相互作用。通常情況下，TRKB主要存在于BDNF不能進入的細胞內囊泡中，作者發現CHOL的處理可以增加TRKB的細胞表明易位，而CRAC基序中的關鍵殘基Y433對此易位過程發揮重要作用，從而促進BNDF信號傳導。作者也進一步通過全原子分子動力學模擬（MD）對CHOL和TRKB的相互作用模式進行驗證。

　　現已知基本上所有的ADs都可以促進嚙齒動物的TRKB信號傳導，這些ADs可以與磷脂相互作用并在脂筏處累積【5】。作者發現，CHOL不僅不與FLX或R, R-HNK等ADs競爭與TRKB的結合位點，還會增加這些藥物與TRKB的結合能力，提示CHOL與ADs存在兩種不同的協同識別機制。緊接著，作者進行一項MD模擬，結果顯示FLX與TRKB-TMD二聚體胞外側的裂隙中存在一個結合位點，且在高CHOL濃度下FLX優先發揮作用，當藥物排出后此二聚體會轉變為較為平行的構象。

　　在上述結果的基礎上，作者想知道ADs是否能夠促進TRKB的膜轉運。為此，作者使用原代海馬神經元（DIV14）光漂白后熒光恢復（FRAP）實驗來評價TRKB在神經元中的遷移率，結果顯示經BDNF、FLX和KET預處理的神經元中，TRKB向細胞表面遷移增加，而這種作用在含TRKB Y433F突變體的神經元中遭到破壞。

　　此外，我們知道BDNF是神經元突觸可塑性的關鍵介質，對于長時程增強（LTP）而言是必需的，而這些效應TRKB所介導【6】。需要注意的是，對攜帶TRKB Y433F突變的雜合小鼠腦切片的脈沖刺激未能誘導任何顯著增強。進一步而言，ADs與TRKB的相互作用是否影響了神經元可塑性依賴的學習和行為呢？作者發現，連續七天給予FLX對大鼠的長期記憶有促進作用，且FLX和KET給藥均能顯著降低野生型小鼠在強迫游泳試驗中的不動性以及促進條件性恐懼記憶的消除，然兩者在TRKB Y433F小鼠中均無效。此外，作者也觀察到當ADs與普伐他汀聯合給藥時，上述許多行為效應均消失，提示BDNF對TRKB信號傳導的行為效應依賴于CHOL感應。

　　總的來說，在此之前，雖然已知BDNF信號傳導對于基本上所有抗抑郁藥的作用至關重要，但這種重要性被認為是由其他蛋白質，例如5HTT 和NMDA受體間接介導的。而這項研究表明抗抑郁藥能夠與TRKB直接結合并變構以增加BDNF信號傳導，從而直接將抗抑郁藥的作用與神經元可塑性聯系起來，解決了關于抗抑郁藥臨床療效的基礎分子機制問題。