改善遺傳病反義藥物可減少心血管病人致病脂蛋白

　　Ionis制藥公司與旗下公司Akcea Therapeutics近日在美國芝加哥舉行的美國心臟學會（AHA）科學會議上公布了反義藥物AKCEA-APO(a)-LRx治療罹患心血管疾病（CVD）且伴有水平升高的脂蛋白(a)[Lp(a)]患者的II期臨床研究的積極數據。

　　該研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、劑量范圍研究，共入組了286例已確診CVD和高水平Lp(a)的患者（基線平均值約為100mg/dL[250nmol/L]-超過正常上限值3倍），旨在評估AKCEA-APO(a)-LRx的安全性和耐受性，并確定用于III期心血管結局研究的合適劑量。該研究共有5個隊列：20mg（每4周一次）、40mg（每4周一次）、60mg（每4周一次）、20mg（每2周一次）、20mg（每周一次）。主要療效終點是在主要分析時間點（6個月）與安慰劑相比Lp(a)與基線的百分比變化，次要終點為LDL-C、apoB、OxPL-apoB、OxPL-apo(a)的平均百分比變化，以及達到預定義閾值（＜125nmol/L[＜50mg/dL]或＜75nmol/L[＜30mg/dL]）的患者數。所有患者治療至少6個月，一些患者治療長達一年。

　　研究結果顯示，與安慰劑組相比，AKCEA-APO(a)-LRx治療組LP(a)水平相對基線實現統計學顯著和劑量依賴性降低：

　　1）20mg（每周一次）隊列和60mg（每4周一次）隊列分別有98%和81%的患者LP(a)水平實現臨床上顯著降低，低于CVD事件的推薦風險閾值（＜50mg/dL）；

　　2）AKCEA-APO(a)-LRx治療與LDL-C、apoB、OxPL apoB、OxPL apo（A）的降低有關；

　　3）大多數不良事件輕微，最常見的不良反應是注射部位反應（ISR），發生在26%的患者中，大多數輕度，1例患者因ISR中斷治療；

　　4）沒有發生與血小板計數、肝功能、腎功能相關的安全事件；

　　5）研究中，沒有患者經歷已確認的血小板計數低于100000/mm3。血小板水平低于正常值（140000/mm3）的發生率在主動治療組（10.5%）和安慰劑組（14.9%）具有可比性；

　　（6）大約90%的患者完成了治療，主動治療組停藥率（12.1%）與安慰劑組（14.9%）相當。

　　Akcea公司首席醫療官Louis O’Dea博士表示，“這些數據表明，AKCEA-APO(a)-LRx在因升高的Lp(a)水平而存在心血管疾病的患者中，顯著降低了其Lp(a)水平。這是第一種也是唯一一種顯示出使Lp(a)水平在臨床上顯著降低的藥物，并且在這種遺傳病的患者中具有良好的安全性和耐受性。這是一個特別重要的進展，因為升高的Lp(a)可早在患者30-40歲時就可能引起心臟事件。我們正在積極地與諾華公司合作，為與FDA的II期研究結束會議做準備。我們期待著把這一重要的開發項目推進至III期階段。”

　　Ionis首席運營官Brett Monia博士表示，“這項II期研究是迄今為止評估Ionis公司LICA技術平臺的最大規模和最長時間的研究。我們對Lp(a)水平的大幅降低及良好的安全性和耐受性感到鼓舞。因為Lp(a)不易被小分子或抗體藥物靶向，所以抑制載脂蛋白(a)[Apo(a)]是體現反義技術如何在其他治療方法尚未證明有效的疾病領域產生積極作用的一個很好例子。我們期待著進一步評估LICA平臺和在研的13個藥物項目。”

　　Lp(a)由結合LDL-C的apo(a)組成并含有氧化磷脂，從而產生一種可導致動脈粥樣化的、促炎性、形成血栓的脂蛋白。Lp(a)升高被公認為是導致CVD的一個獨立、遺傳風險因素，約占該群體的20%-30%。Lp(a)水平在出生時就已確定，因此生活方式的改變（包括飲食和運動）不會影響Lp(a)的水平，也不能夠利用現有降膽固醇療法進行治療控制。據估計，大約有800-1000萬例可治療的患者存在CVD和水平升高的LP(a)。

　　AKCEA-APO(a)-LRx是一種反義藥物，采用了Ionis公司先進的配體結合反義（LICA）技術，可抑制載脂蛋白(a)[Apo(a)]的產生，從而降低Lp(a)的水平。采用LICA技術開發的新藥能以更低的劑量和更低的給藥頻率治療，對8種處于臨床開發的LICA藥物（包括Akcea的3種）開展的每一個單獨的I期研究結果表明，與非LICA藥物相比，LICA藥物在劑量低30倍的情況下可產生一致的靶標降低，并具有良好的安全性和耐受性。

　　AKCEA-APO(a)-LRx是Akcea與諾華戰略合作的一部分。如果諾華在FDA的II期研究結束會議后行駛許可權，Akcea將獲得一筆1.5億美元的里程碑金，其中50%將支付給Ionis。在行駛許可權后，諾華將負責進一步的開發事宜，包括計劃中的全球III期心血管結局研究和監管批準之后的全球商業化活動。作為合作的一部分，Akcea有權根據雙方商定的條款和條件，在選定的市場共同商業化AKCEA-APO(a)-LRx。