近日，《自然-醫學》發表了關于蘆康沙妥珠單抗治療晚期非小細胞肺癌的突破性研究成果。該研究由中山大學腫瘤防治中心教授張力/方文峰、副研究員趙珅團隊牽頭，聯合全球多中心研究團隊共同開展完成。這也是張力團隊在短短1個月內第二次在《自然-醫學》發表的重要研究成果。
肺癌是全球因癌癥死亡人數最多的癌種，其中非小細胞肺癌占肺癌病例的80-85%。大多數患者在確診時已處于晚期，預后較差。盡管目前的治療手段，如鉑類化療、免疫檢查點抑制劑和針對特定基因變異的靶向治療等，能夠提供一定的疾病控制率，但大多數患者最終會產生耐藥性，導致疾病進展。耐藥后的治療選擇少，獲益有限。因此，開發新的有效治療方案至關重要。
TROP2是一種在肺癌等多種實體腫瘤中過表達的跨膜糖蛋白，是抗體藥物偶聯物的熱門靶點之一。蘆康沙妥珠單抗作為一種新型的靶向TROP2的抗體藥物偶聯物，采用了自研偶聯技術的創新設計、全新的毒素載荷以及高藥物抗體比值的策略，在增強藥物的穩定性和抗腫瘤活性的同時，可降低毒素載荷的全身暴露和毒性。
今年3月4日，蘆康沙妥珠單抗斬獲全新適應癥，用于治療經EGFR酪氨酸激酶抑制劑和含鉑化療治療后進展的EGFR基因突變陽性局部晚期或轉移性非鱗狀非小細胞肺癌成人患者，使得蘆康沙妥珠單抗成為全球首個獲批肺癌適應癥的TROP2-ADC，也確立了其在該治療領域的領導地位。
該研究涵蓋了KL264-01研究3A隊列和SKB264-II-08研究Part 1的隊列1和隊列2兩項臨床試驗。KL264-01研究3A隊列共納入43例患者，包括21例EGFR野生型和22例EGFR突變型患者；SKB264-II-08研究Part 1的隊列1和隊列2則共納入64例EGFR突變型非小細胞肺癌患者。這些研究不僅跨越了地域界限，涵蓋了亞洲、歐美等地的患者群體，更在臨床試驗設計上充分考慮了不同地域人群的差異。
蘆康沙妥珠單抗之所以能在肺癌治療中脫穎而出，得益于其精準靶向TROP2的創新設計。TROP2在正常組織和細胞中幾乎不表達或低表達，確保了治療的精準性和安全性。此外，該藥物采用穩定性經過優化的CL2A連接子，在抗體端通過新一代偶聯技術與具有高親和力和靶向性的人源化抗TROP2抗體不可逆偶聯，在毒素端則與自研毒素小分子拓撲異構酶Ⅰ抑制劑偶聯而成，藥物抗體比值高達7.4，進一步增強了其抗腫瘤活性。
對潛在作用機制的探索表明，EGFR突變可顯著增強蘆康沙妥珠單抗的內化活性，這一發現與臨床結果相互印證，提示EGFR突變型非小細胞肺癌患者接受蘆康沙妥珠單抗單藥治療或可顯著獲益。在安全性方面，蘆康沙妥珠單抗表現出良好的耐受性。共107例患者接受了蘆康沙妥珠單抗治療，雖然任意級別治療相關不良事件以及3級或以上治療相關不良事件分別為98%和71%，但大多數患者在對癥治療后能夠迅速恢復。這表明蘆康沙妥珠單抗的安全性整體可控，治療相關的毒性在充分的支持治療下能夠得到緩解。
相較于國際同類藥物在非小細胞肺癌領域折戟的困境，張力團隊開創性地發現EGFR突變增強抗體藥物偶聯物內化的機制，并通過KL264-01/SKB264-II-08雙研究驗證“精準富集+廣譜覆蓋”策略，證實蘆康沙妥珠單抗在EGFR突變非小細胞肺癌治療中的卓越療效。目前，多項III期臨床試驗正在進行中，全面覆蓋了EGFR突變晚期非小細胞肺癌人群，未來有望為該類患者提供更多的治療選擇。
此外，在驅動基因陰性非小細胞肺癌人群中已開展多項III期臨床研究進一步探索蘆康沙妥珠單抗與其他治療手段（如免疫治療等）的聯合應用前景。通過不斷優化治療方案和精準篩選獲益人群，蘆康沙妥珠單抗有望為晚期非小細胞肺癌患者帶來更大的生存獲益。
相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41591-025-03638-2