生物物理所揭示肌醇多磷酸激酶IPMK抑制轉錄因子

發布時間：2021-01-11 14:13 原文鏈接：生物物理所揭示肌醇多磷酸激酶IPMK抑制轉錄因子

　　2020年12月7日，Developmental Cell發表了中國科學院生物物理研究所研究員張宏課題組題為Inositol polyphosphate multikinase inhibits liquid-liquid phase separation of TFEB to negatively regulate autophagy activity的研究論文，該文揭示了肌醇多磷酸激酶IPMK通過調節轉錄因子TFEB的液-液相分離，進而調控自噬活性和溶酶體產生的機制。

　　細胞自噬（autophagy）是指細胞通過形成雙層膜的自噬體包裹部分細胞質，如受損傷的細胞器或錯誤折疊的蛋白質等，并運輸至溶酶體進行降解的過程。自噬對細胞應對各種應激條件以及維持穩態平衡至關重要，但目前對自噬在多細胞生物發育過程中的調控機制知之甚少。科研人員建立了秀麗隱桿線蟲（C. elegans）為研究多細胞生物自噬活性調控的遺傳模型，并通過篩選發現ipmk-1突變顯著提高機體的自噬活性。ipmk-1編碼肌醇多磷酸激酶IPMK的同源物。在哺乳動物細胞中敲除IPMK也顯著提高自噬活性，并促進溶酶體的產生和功能。IPMK調控自噬-溶酶體通路的活性依賴于IPMK的細胞核定位，但并不依賴其酶活性。

　　進一步研究發現，IPMK對自噬活性的調控依賴于轉錄因子TFEB的活性。敲減TFEB能夠抑制IPMK敲除細胞中異常增強的自噬活性和增多的溶酶體。TFEB是調控自噬-溶酶體通路相關基因的關鍵轉錄因子，目前已發現多種信號通路通過影響TFEB的磷酸化水平，來控制其入核轉運進而調控自噬。然而，IPMK敲除不影響TFEB的磷酸化和入核水平。研究發現，TFEB蛋白在細胞核內可通過液-液相分離形成具有液態特征的凝聚體結構參與轉錄調控。IPMK通過與TFEB直接相互作用抑制TFEB的液-液相分離，IPMK敲減導致核中的TFEB凝聚體結構增多，TFEB凝聚體與轉錄中介體Mediator及下游基因LAMP1 mRNA的共定位增多。研究表明，IPMK通過調控TFEB的液-液相分離進而調控自噬-溶酶體活性。

　　該研究揭示了TFEB通過液-液相分離形成的凝聚體在介導基因轉錄中的重要功能，闡釋了IPMK作為細胞核內分子伴侶直接調控TFEB的相分離，從而控制其轉錄活性這一新的機理。同期，Developmental Cell發表了奧地利維也納大學教授Sascha Martens題為Out of Phase: How IPMK inhibits TFEB的評論文章，提出該研究揭示了新的自噬調控機制，并開啟了多個重要研究方向。