甲狀腺激素促進棕色脂肪祖細胞的細胞狀態轉變研究

　　6月13日，中國科學院上海營養與健康研究所應浩研究組聯合復旦大學附屬中山醫院蔣晶晶團隊，在《自然-通訊》（Nature Communications）上，在線發表了題為Triiodothyronine (T3) promotes brown fat hyperplasia via thyroid hormone receptor α mediated adipocyte progenitor cell proliferation的研究成果。該研究揭示了棕色脂肪祖細胞的異質性，鑒定了細胞亞群，分析了不同細胞亞群的增殖和分化能力以及亞群間的相互關系，并提出了產熱激素T3可通過調節糖酵解途徑促進棕色脂肪祖細胞成脂命運決定和有絲分裂增殖的科學假說。研究提示，靶向棕色脂肪祖細胞，通過促進組織增生提升產熱能力，可作為肥胖等相關代謝性疾病防治的新策略。

　　肥胖增加了脂肪肝、糖尿病、高血壓、冠心病等慢性代謝病的患病風險。基于限制熱量攝入和增加能量消耗的干預措施大多效果不佳，難以長期穩定地控制體重，因而對抗肥胖等相關代謝性疾病需要創新策略。哺乳動物主要有白色脂肪和棕色脂肪兩種形態和功能不同的脂肪組織。其中，棕色脂肪細胞的主要功能是通過耗能產熱來維持體溫和代謝，而白色脂肪中的一些前體細胞和成熟細胞可以發生“棕色化”，形成有類似棕色脂肪功能的米色脂肪細胞。成人體內仍保留少量的棕色脂肪，且其數量、產熱和代謝功能在肥胖患者中均明顯下降。人體內增加50克活躍的棕色脂肪可使每日的能量消耗增加20%，從而實現“躺著瘦”。因此，增加產熱脂肪細胞的數量和產熱能力，被認為是治療肥胖、糖尿病等代謝性疾病的新策略。

　　棕色脂肪組織可塑性極強，在寒冷、過度攝食等特定的刺激下可通過肥大和/或增生而生長變大。室溫下的小鼠棕色脂肪細胞已基本分化完全，產熱基因UCP1的表達接近飽和，當產熱需求進一步增加時，去甲腎上腺素能夠刺激棕色脂肪中的祖細胞增殖分化，依靠棕色脂肪細胞數量的增加滿足產熱需求。普遍認為成年人類的棕色脂肪與小鼠米色脂肪的相似性比小鼠棕色脂肪更高，因此對激活成熟的產熱脂肪細胞的嘗試和探索多集中在米色脂肪細胞。應浩研究組對棕色脂肪祖細胞的跨物種分析發現，與白色脂肪祖細胞相比，人類棕色脂肪祖細胞相較于小鼠白色脂肪祖細胞，與小鼠棕色脂肪祖細胞更相似，提示探究小鼠棕色脂肪祖細胞乃至棕色脂肪的科學意義和轉化價值或被嚴重低估。

　　甲狀腺激素是重要的產熱激素，也是最早的“減肥藥”，但其廣泛的生物學效應，較難直接用于臨床。甲狀腺激素包括T3和T4，T3是主要的活性形式。在冷刺激條件下，棕色脂肪細胞內的T4可在II型脫碘酶的催化下轉變為T3參與產熱過程的調控。T3的生物學功能主要由甲狀腺激素受體TR介導。TR是經典的核受體轉錄因子，通過與配體T3結合調控基因轉錄。TR由TRα和TRβ兩個基因編碼，其表達具有組織特異性，在不同組織及在不同生理病理條件下可發揮不同的功能。以往對于甲狀腺激素和TR調控棕色脂肪產熱的研究，集中在其對成熟棕色脂肪細胞的作用，而其對棕色脂肪組織重塑，特別是關于增生調控的研究鮮有報道。

　　研究顯示，T3可增加棕色脂肪細胞UCP1的蛋白表達直至飽和，并可誘導棕色脂肪組織增大，促進整個棕色脂肪組織的UCP1蛋白總量上升，產熱能力增加。相關機制涉及T3的促增生作用，即T3在TRα的介導下促進棕色脂肪中的祖細胞增殖分化產生更多成熟的、具有產熱功能的棕色脂肪細胞。該研究借助單細胞RNA測序，分析了小鼠棕色脂肪祖細胞的異質性以及不同細胞亞群間存在的層次結構關系，在單細胞水平分析了T3對棕色脂肪祖細胞成脂命運決定和有絲分裂增殖的調控作用，提出了T3通過Myc介導的代謝重塑加快棕色脂肪祖細胞的細胞狀態轉變和細胞周期進程的科學假說。該研究為剖析T3在棕色脂肪發育及產熱方面的生理功能提供了新視角，并為肥胖等代謝性疾病的防治提供了新思路。同時，研究表明，除了靶向肝臟的TRβ選擇性激動劑在非酒精性脂肪性肝炎治療方面頗具前景外，靶向棕色脂肪的TRα選擇性激動劑在肥胖等相關代謝性疾病防治方面也具有研發價值。

　　研究工作得到國家自然科學基金與科技部等的資助，并獲得營養健康所公共技術平臺和動物平臺的支持。

甲狀腺激素促進棕色脂肪祖細胞的細胞狀態轉變和細胞周期進程