病人對基因靶向藥物的反應竟取決于癌癥類型

　　一項新的研究顯示，具有相同基因缺陷的癌癥對靶向藥物的反應因患者的腫瘤類型而異。

　　這項研究將促使人們對精準醫療的思考發生改變，因為它表明，癌癥患者的基因可能并不總是足以判斷其是否會對治療產生反應。

　　研究人員已經開始在考慮基因缺陷和腫瘤類型的情況下設計臨床試驗，他們相信一些在一種腫瘤類型中"失敗"的抗癌藥物可以在另一種具有相同基因突變的腫瘤中得到拯救。

　　倫敦癌癥研究所的科學家們發現，一系列具有相同基因變化的腫瘤細胞在接受精確藥物治療時，會發出不同的分子信號，這影響了細胞對治療的反應。

　　許多癌癥具有相同的基因弱點，可以通過相同的靶向治療進行攻擊，但醫生以前已經注意到，這些藥物對不同腫瘤類型的人并不總是同樣有效。

　　對肺癌、腸癌和胰腺癌細胞的新研究表明，不同腫瘤類型的癌細胞對基因靶向藥物的反應方式存在明顯的生物學差異。

　　這項研究于近日發表于Molecular Cancer Therapeutics，由英國國家健康研究所、英國癌癥研究所、英國皇家馬斯登NHS基金會基金會NIHR生物醫學研究中心和癌癥研究所(ICR)資助。

　　研究人員在實驗室中觀察了30種不同類型的癌細胞，這些癌細胞來自腸道、肺部和胰腺腫瘤，測量了與7種已知癌癥基因相關的細胞中"開關"分子的變化。

　　他們發現，阻斷常見癌癥基因PI3K的藥物，包括ICR發現的一種名為pictilisib的實驗藥物，在不同的癌癥類型中具有不同的效果。

　　PI3K的作用方式之一是打開相關蛋白AKT的開關，以阻止腫瘤生長，但在這項研究中，腸癌細胞比肺癌細胞更不可能關閉AKT，以應對pictilisib。

　　研究人員認為，這類"動態"細胞信號--根據組織背景的不同而不同--可以解釋為什么靶向藥物對具有相同基因缺陷的腫瘤的作用不同。

　　研究人員對pictilisib的反應進行了更詳細的研究，分析了該藥對10名皇家馬斯登醫院(Royal Marsden)接受治療的病人的細胞的影響。這些病人的腫瘤存在KRAS缺陷，KRAS是癌癥中最常見的突變基因。

　　他們發現，在從腸癌患者身上提取的七分之三的樣本中，pictilisib引發了另一種名為MEK的蛋白質開關的增加，而在肺癌患者身上提取的三份樣本中，沒有一份出現場這種蛋白開關。

　　這項研究是在實驗室的細胞中進行的，需要更大規模的研究來更詳細地揭示針對靶向藥物的信號變化。

　　但是研究人員相信，這些發現將影響正在進行的臨床試驗的結果，而且這些結果已經影響了早期試驗的設計，這些試驗旨在測試阻斷KRAS基因的新藥的益處。

　　在未來，這項工作還將引導研究人員回顧那些被認為"失敗"的現有治療方法，并重新評估它們在不同癌癥類型中的益處。

　　該研究為癌癥的復雜性和治療反應提供了更深入的理解，是ICR雄心勃勃的戰略的一部分，旨在克服其癌癥藥物發現中心的進化和耐藥性。

　　倫敦癌癥研究所和皇家馬斯登NHS基金會藥物研發部副主任Udai Banerji教授說：

　　"我們發現，不同癌癥的細胞對針對相同基因缺陷的藥物的反應非常不同--這表明，如果某人的腫瘤有特定的基因缺陷，我們不能自動假設針對該缺陷的藥物會對他們有效。"

　　"我們的新研究表明，在設計臨床試驗時，我們需要考慮癌癥類型，以測試針對特定基因變化的治療方法的益處--而且我們不再僅僅根據患者腫瘤中的基因缺陷來分組參與臨床試驗。"

　　"令人興奮的是，我們現在可以回頭看看那些在進入臨床前'失敗'的靶向藥物，看看現有的治療方法是否能給其他癌癥患者帶來益處，而不是最初試驗的腫瘤類型。"

　　倫敦癌癥研究所的首席執行官Paul Workman教授說：

　　"在過去20年里，精準醫療推動了癌癥治療的巨大進步，讓一些患者多活了幾個月或幾年，副作用遠低于傳統化療。

　　"這項新研究為精準醫療的范式帶來了細微的變化，并表明這個問題并不像將藥物與癌癥基因匹配那么簡單。"

　　"如果我們能更好地理解針對同一基因的治療如何根據不同的腫瘤類型產生不同的效果，這將有助于我們更準確地預測單個患者對治療的反應。"

　　參考資料：

　　Adam Stewart et al， Differences in Signaling Patterns on PI3K Inhibition Reveal Context Specificity in KRAS-Mutant Cancers， Molecular Cancer Therapeutics (2019). DOI： 10.1158/1535-7163.MCT-18-0727