研究開發出基于樹枝狀類脂的脂質納米顆粒靶向巨噬細胞以治療紅斑狼瘡

系統性紅斑狼瘡是復雜的自身免疫性疾病，其免疫細胞mTORC1信號通路的異常激活，進而造成自噬功能損傷，是系統性紅斑狼瘡重要致病機制之一。近年來，哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑雷帕霉素已應用于自身免疫性疾病的臨床治療，但其口服生物利用度低，且長期用藥副作用明顯。此前，有研究利用納米藥物遞送以提高雷帕霉素體內療效，但依賴抗體修飾的靶向策略存在免疫原性風險高、制備工藝復雜等問題。

針對上述問題，中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院研究員巫林平團隊聯合中山大學附屬第三醫院主任醫師林智明，合成了一系列具有不同功能化學基團的樹枝狀類脂分子，并基于此構建與篩選出具有天然靶向巨噬細胞能力的脂質納米顆粒（LNP）。同時，該團隊驗證了包載mTOR抑制劑雷帕霉素的LNP可對系統性紅斑狼瘡模型小鼠進行有效治療，并闡明了其對巨噬細胞mTORC1信號通路的調控機制。

研究采用發散合成法，合成了一系列具有氟化、甲基化或吡咯烷酮化功能化學基團的樹枝狀類脂分子，并結合LNP技術構建與篩選出氟化表面修飾的新型C18-3F LNP。該LNP可在免疫器官脾臟和骨髓中特異性蓄積，無需抗體修飾即可實現對巨噬細胞的天然靶向。同時，研究人員利用包載雷帕霉素的Rapa@C18-3F LNP證實，該LNP可顯著延緩系統性紅斑狼瘡模型MRL/lpr小鼠的免疫系統激活，修復小鼠皮膚損傷，有效緩解狼瘡性腎炎癥狀。

進一步，研究證明，Rapa@C18-3F LNP可抑制系統性紅斑狼瘡模型小鼠的巨噬細胞mTORC1信號通路異常激活，促進巨噬細胞的M2極化，并恢復其自噬功能，促進異常沉積的自噬體降解清除。同時，Rapa@C18-3F LNP可逆轉雷帕霉素長期給藥導致的耐藥性，且連續給藥后均未發現明顯的毒副作用，證明該LNP可在長期用藥過程中保持良好的治療效果與生物安全性。

這一研究為基于納米藥物靶向巨噬細胞的系統性紅斑狼瘡治療提供了重要理論依據和潛在治療策略。

近日，相關研究成果以Macrophage-targeted lipid nanoparticles based on Dendron-like lipids deliver mTOR inhibitor to alleviate systemic lupus erythematosus為題，發表在《化學工程雜志》（Chemical Engineering Journal）上。研究工作得到國家自然科學基金委員會、科學技術部、廣東省等的支持。

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