線粒體功能揭示衰老與癌癥之間的關聯

　　MUSC Hollings癌癥中心的研究人員正在尋找與衰老相關的降低抗癌免疫力改變的解決方案。他們的研究發表在《細胞報告》上，揭示了癌癥治療過程中不可忽視的重要途徑。

　　癌癥研究中的兩個大問題是：如何改進癌癥治療?癌癥和衰老之間有什么聯系?

　　“我們知道，保護性T細胞的反應隨著年齡的增長而惡化。線粒體功能現在被認為是衰老過程的中心調節因子之一。我們的實驗將這些點與之前顯示的聯系起來，并突出了一些令人驚訝和重要的途徑，”領導這一研究的 Besim Ogretmen博士說。

　　除了紅細胞外，人體的所有細胞都含有一種叫做線粒體的結構。線粒體是細胞的中心發電站——它們產生生存所需的化學能。Ogretmen先前的研究表明，一種叫做神經酰胺的特殊脂肪分子會導致癌細胞線粒體功能紊亂。就癌癥而言，線粒體功能障礙被認為是一件好事，因為它會削弱癌細胞。

　　然而，線粒體功能障礙可能對癌癥治療并不完全有益。“我們知道神經酰胺信號通路增加與衰老有關，但重要的是我們要了解這是否也發生在免疫細胞中。免疫療法正在成為癌癥治療中越來越重要的一部分，所以我們必須更好地了解老年人的免疫系統，”他說。

　　衰老壓力會產生神經酰胺這種具有生物活性的鞘脂。這種脂質通過一種叫做線粒體吞噬的生物機制促進線粒體功能障礙，在這種機制中，被破壞的線粒體被選擇性地破壞以殺死癌細胞。然而，科學家不知道T細胞是否使用同樣的途徑，或者它們的免疫功能是否被神經酰胺信號改變。

　　結果令人驚訝，神經酰胺信號減弱抗腫瘤T細胞。數據表明:

　　?衰老會降低T細胞的存活和功能；

　　?衰老應激誘導T細胞的線粒體吞噬；

　　?阻斷某些神經酰胺分子可以提高衰老T細胞的抗腫瘤功能。

　　“這告訴我們，神經酰胺需要在癌癥環境中小心控制，”ogremen說。這是特別重要的，因為有幾個FDA批準的藥物，如多發性硬化癥的FTY720，可以增加神經酰胺信號。他說，癌癥患者體內神經酰胺信號的全局性增加可能是有害的，因為它削弱了患者免疫系統的抗癌功能。

　　通過多種分子方法，研究小組觀察到，老年小鼠(相當于大約50 -60歲的人類)的T細胞在線粒體中有更多的神經酰胺積累，從而導致功能障礙。這些細胞在細胞培養和癌癥動物模型中具有較低的抗腫瘤功能。通過阻斷神經酰胺信號通路證實了這一生物學通路。通過遺傳或藥理手段抑制神經酰胺代謝，阻止了線粒體吞噬，恢復了衰老t細胞的抗癌功能，使其表現得像年輕的t細胞一樣。

　　該團隊將繼續拼湊生物途徑和過程，確保這些發現適用于人類。下一步是了解衰老是如何誘發神經酰胺壓力的。一般來說，壓力會引發潛伏癌癥，這可能與神經酰胺信號有關。

　　“了解T細胞中神經酰胺和脂質代謝的機制對衰老和免疫細胞有廣泛的影響。我們的工作很重要，因為它讓我們更全面地了解自身免疫性疾病和感染，而不僅僅是癌癥。”他說，這也可能與生活方式的選擇和壓力有關，這可能會加速T細胞的衰老過程。