CD47檢查點抑制劑ALX418獲美國FDA兩個快速通道資格

　　ALX Oncology是一家臨床階段的免疫腫瘤學公司，致力于開發阻斷CD47檢查點機制的創新療法，癌細胞利用這種機制來逃避免疫系統。近日，該公司宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）已授予其先導候選藥物ALX148兩個快速通道資格認定（FTD），用于一線治療頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）患者，以及二線治療HER2陽性胃或胃食管交界（gastric/GEJ）腺癌患者。

　　快速通道資格（FTD）旨在加速針對嚴重疾病的藥物開發和快速審查，以解決關鍵領域嚴重未獲滿足的醫療需求。實驗性藥物獲得快速通道資格，意味著藥企在研發階段可以與FDA進行更頻繁的互動，在提交上市申請后如果符合相關標準則有資格進行加速審批和優先審查，此外也有資格進行滾動審查。

　　FDA授予ALX148 FTD是基于一項開放標簽、多中心I期臨床試驗的數據。數據顯示，在先前接受含鉑化療病情進展、尚未接受免疫檢查點抑制劑（檢查點抑制劑初治）的HNSCC患者中，ALX418與Keytruda（可瑞達，帕博利珠單抗）聯合治療的客觀緩解率（ORR）為40%。此外，在先前接受過至少一種抗HER2治療方案病情進展的胃/GEJ癌癥患者中，ALX418與曲妥珠單抗（trastuzumab）聯合治療的ORR為21%。

　　ALX Oncology首席醫療官Sophia Randolph博士表示：“FDA授予ALX148快速通道資格認定，這是對公司I期臨床試驗中有療效數據的重要認可。這一資格認定反映了ALX148在治療HNSCC和HER2陽性胃/GEJ癌癥患者方面的一個重要進展。我們對I期臨床試驗的初步數據感到鼓舞。我們期待著與FDA密切合作，為癌癥患者開發ALX148。”

　　CD47是一種廣泛表達于多種癌細胞表面的糖蛋白，通過與腫瘤吞噬細胞表面SIRPα連接釋放“別吃我”信號，阻止巨噬細胞吞噬作用。

　　ALX148是新一代CD47髓樣檢查點抑制劑，這是一種靜脈輸注給藥的融合蛋白，由2個SIRPα的工程化高親和力CD47結合域連接至一個人免疫球蛋白非活性Fc域構成。ALX148與天然的SIRPα相比，對CD47的親和力顯著提高。

　　ALX418的關鍵特征包括：（1）ALX418以高親和力結合CD47，抑制CD47-SIRPα信號通路；（2）ALX418的Fc域經工程化突變失活，消除了對Fcγ受體的結合作用，可最小化其他CD47阻斷劑觀察到的血液學毒性作用；（3）ALX418的分子量是抗體的一半，因此能夠實現線性的藥代動力學，并以大約是抗CD47抗體一半的劑量實現完全的CD47靶標占位（target occupancy）。

　　ALX418的作用機制：（1）巨噬細胞吞噬作用是由CD47-SIRPα信號（一種抑制性信號）和Fc受體參與（一種積極的信號）調節，ALX418（阻斷CD47）與抗癌抗體（結合Fc受體）聯合用藥，可最大程度地激活巨噬細胞，清除腫瘤細胞；（2）ALX418可增加炎性M1腫瘤相關巨噬細胞（TAM）與抑制性M2 TAM的比例；（3）ALX418可激活樹突狀細胞（DC），增強T細胞的交叉啟動，包括CD8+細胞毒性T細胞。

　　在臨床前模型中，ALX418可阻斷CD47，并通過Fc依賴和非依賴機制，安全地增強檢查點抑制劑和抗癌靶向抗體的活性。因此，ALX418可橋接先天和適應性免疫，來激活多種類型免疫細胞對抗癌癥。目前，ALX148正在廣泛的腫瘤類型中進行臨床開發，以最大限度地發掘抗癌治療潛力。