Nature：打開單一基因，有望扭轉自閉癥現狀

　　自閉癥有多種遺傳病因，其中大多數仍然未知。大約1%的自閉癥患者缺失一種叫做Shank3的基因，Shank3對于大腦發育至關重要。沒有這一基因，個體會表現出典型的自閉癥癥狀包括重復行為和回避社會互動。

　　在一項小鼠研究中，麻省理工學院神經科學教授馮國平研究團隊證實，通過在生命后期再度開啟Shank3基因，使得大腦能夠自己正確地重新布線，可以逆轉其中一些自閉癥典型行為癥狀。他們的研究論文發布在2月17日的《自然》（Nature）雜志上。

　　馮國平是著名的神經生物學教授，曾創建了為神經生物學界廣泛應用的綠色熒光蛋白轉基因小鼠模型。科研論文發表在Cell, Science, Neuron, Nature Neuroscience等頂級生物學雜志上。在美期間，十多次獲得學術嘉獎，包括Alfred Sloan Research Fellowship, Broad Scholar Award, Mcknight Neuroscience of Brain Disorders Award等。

　　2011年，馮國平教授證實突觸后蛋白SHANK3在正常的神經連接發育中起關鍵性的作用，Shank3基因突變可導致小鼠出現自閉癥樣行為及紋狀體異常。相關研究論文Nature雜志上。2015年，他在Neuron雜志發表論文證實Shank3基因的兩個不同突變在小鼠中可產生不同的分子和行為影響。

　　馮國平說：“新研究表明即便是在成人大腦中我們在一定程度上都具有極大的可塑性。越來越多的證據表明其中一些缺陷確實是可逆的，這為我們在未來開發出針對自閉癥患者的治療方法帶來了新希望。”

　　促進通訊

　　Shank3蛋白存在于突觸中——神經元通過突觸來彼此通訊。作為一種支架蛋白，Shank3幫助組織了數百種協調神經元對輸入信號反應必需的蛋白。

　　研究稀有Shank3缺陷病例可幫助科學家們了解自閉癥的神經生物學機制。以往馮國平發現，Shank3丟失或缺陷可導致突觸遭到破壞，使得小鼠出現一些自閉癥樣癥狀，包括強迫行為，回避社會互動和焦慮。他還證實這些小鼠大腦紋狀體中的一些突觸顯著降低了幫助傳播突觸信號的樹突棘的密度。

　　在新研究中，馮國平和同事們對小鼠進行遺傳改造，使得它們的Shank3基因在胚胎發育過程中被關閉，在將它莫昔芬（tamoxifen）添加到小鼠飲食中時又可以重新被開啟。

　　當研究人員在出生2-4.5個月的年輕成年小鼠中開啟Shank3時，他們消除了小鼠的重復行為及它們回避社會互動的傾向。研究小組發現在細胞水平上，處理小鼠紋狀體中樹突棘密度顯著增高，證實了成年大腦中的結構可塑性。

　　但小鼠的焦慮及一些運動協調癥狀并沒有消失。馮國平認為，這些行為可能依賴于在早期發育過程中不可逆形成的一些神經回路。

　　當研究人員在生命早期——出生后僅20天時開啟Shank3，小鼠的焦慮和運動協調都獲得改善。研究人員現正致力確定這些神經回路形成的關鍵時期，這可能會幫助他們確定最佳的干預時間。

　　馮國平說：“一些回路比另一些更具可塑性。一旦我們了解了哪些回路控制了每個行為，知道了在結構水平上確切發生了什么改變，我們就可以研究是什么導致了這些永久性的缺陷，以及如何可以阻止它們發生。”

　　紐約大學醫學院神經科學教授Gordon Fishell（未參與該研究）稱贊這項研究采用了“巧妙的方法”，并認為它是在認識自閉癥潛在神經回路與細胞生理學上取得的一個重大進展。“其極好地將行為、神經回路、生理學和遺傳學組合到了一起。此外，馮國平博士證實在成年小鼠中恢復Shank3功能可以逆轉一些自閉癥癥狀，表明了最終基因療法可能是針對這種疾病一種有效的治療方法。”