Science子刊：靶向腫瘤血管可提高癌癥免疫療法功效

　　最近，洛桑聯邦理工學院（EPFL）的科學家發現，通過阻斷調節腫瘤血管生長的兩種蛋白質，可改善癌癥免疫療法的功效。

　　癌癥免疫療法旨在增強或恢復患者的免疫系統（主要就是T細胞）識別和攻擊腫瘤的能力。然而，腫瘤可以采取數種策略來抵抗免疫攻擊，使得癌癥免疫療法僅在少數患者中有效。例如，腫瘤可促使血管新生，以阻止T細胞到達腫瘤。現在，EPFL的科學家可通過兩個蛋白靶點，重新編程腫瘤血管，來改善針對不同癌癥類型的免疫療法的療效。這一研究以封面文章的形式，發表在《科學》子刊《Science Translational Medicine》。

　　這兩個重要的靶點就是血管內皮生長因子A（VEGFA）和血管生成素2（ANGPT2）。腫瘤可產生這兩種蛋白質，以刺激新血管的生長。因此，如果將VEGFA和ANGPT2阻斷，則可抑制腫瘤血管的新生，限制腫瘤獲取氧氣和營養物質。

　　為此，科學家們開發了能同時靶向VEGFA和ANGPT2的雙親性抗體A2V，并在乳腺癌、胰腺癌和黑色素瘤的小鼠模型中對其進行了測試。他們發現，A2V有著明顯的抗腫瘤效果，比使用單獨阻斷VEGFA或ANGPT2的抗體更加。更重要的是，A2V還可抑制腫瘤的轉移。

　　在VEGFA和ANGPT2的影響下，腫瘤血管還會呈現一種能阻礙T細胞進入的異常結構，從而降低免疫療法的效果。A2V則會引起許多腫瘤血管的消退，盡管有些腫瘤血管在治療后仍持續存在。

　　“一個有趣的發現是，A2V不僅使大多數腫瘤血管消退，還會扭轉剩余血管的異常結構，使其與正常血管相似，讓抗腫瘤T細胞的更易到達腫瘤，”文章通訊作者Michele De Palma教授說道。A2V可促進活化的CD8陽性細胞毒T細胞外滲（extravasate），從而得以進入腫瘤內部，這是激發抗腫瘤免疫應答必需的過程。

　　當活化的T細胞在A2V的影響下聚集于腫瘤周圍的血管，也會引發針鋒相對的防御反應。腫瘤血管會開始產生免疫檢查點配體PD-L1，通過結合T細胞表面的PD-1以抑制其抗腫瘤活性。不過，科學家們發現，可以通過阻斷PD-1受體來克服這一問題。結果顯示，抗PD-1抗體可進一步提高A2V的抗腫瘤效果。

　　“這些結果提醒我們，腫瘤對抗癌療法產生的抗性一直都可能會不斷產生，”Michele De Palma教授說道：“盡管A2V可使腫瘤血管的結構正常化，促進活化T細胞的到達，然而抗腫瘤T細胞一旦向腫瘤微環境外滲，就可能被抑制。”

　　該研究對癌癥免疫療法具有重要的指導意義。“我們的工作表明，某些抗血管生成藥物對腫瘤的影響要比我們最初所認為的更深刻，”Michele De Palma教授評價道：“除了靶向血管外，這類藥物還會幫助啟動抗腫瘤免疫反應，后者可通過免疫檢查點抑制劑來得到加強。”