m6A調控腫瘤細胞上皮間質化促進腫瘤EMT及侵襲轉移

　　2019年5月6日，中山大學藥學院王紅勝團隊在國際知名雜志Nature Communications期刊上發表題為“RNA m6A methylation regulates the epithelial mesenchymal transition of cancer cells and translation of Snail”的研究論文，發現腫瘤細胞上皮間質化（EMT）過程中mRNA的m6A顯著上調，其可通過促進EMT關鍵轉錄因子Snail的翻譯從而促進腫瘤EMT及侵襲轉移。

　　EMT是上皮細胞獲得間充質細胞特質的一種重要現象，即細胞獲得具有纖維母細胞樣的形態，增強的運動性，通過丟失黏附性和緊密連接，跨越基膜與鄰近細胞進行交流。EMT的概念最初由胚胎學領域的發育生物學家提出，近年來已擴展到腫瘤的進展、侵襲和轉移，被認為是腫瘤轉移起始和關鍵步驟。其表型為上調間充質標志物，下調上皮標志物如E-Cadherin，使細胞從基底部脫落，細胞膜變得更具紡錘形表型和運動性，并獲得細胞凋亡抵抗，其中轉錄因子Snail在其中發揮重要促進作用。近年來圍繞EMT的表觀遺傳調控因素做了諸多研究，發現DNA甲基化及組蛋白修飾等均可參與腫瘤細胞EMT的發生發展，但mRNA修飾對腫瘤細胞EMT的影響尚未揭示。

　　本研究發現，在腫瘤細胞EMT過程中，mRNAs的m6A修飾增加。甲基轉移酶METTL3的缺失使得m6A水平下調，并抑制癌細胞在體外和體內的遷移、侵襲和EMT過程。m6A-seq和功能實驗表明，EMT的關鍵轉錄因子Snail的表達受m6A調控，且過表達Snail能逆轉METTL3缺失導致的細胞EMT抑制。進一步研究表明，SnailmRNA的CDS區而非3’UTR區的m6A修飾，可促進其mRNA的翻譯延伸，其可能機制是通過YTHDF1與eEF-2的共結合促進多聚核糖體對其的翻譯作用。體內實驗表明METTL3敲除細胞株轉移能力較野生型顯著下調，過表達Snail則可在一定程度上逆轉此現象。臨床分析表明肝癌組織中Mettl3和YTHDF1表達高于癌旁組織，其上調是肝癌患者總體生存率（OS）不良預后因素。