科學家設計了一種基因編輯工具，可以改變活小鼠腸道微生物組中的細菌。7月10日，相關研究成果發表于《自然》。
該工具是一種堿基編輯器，可以修改小鼠腸道內90%以上大腸桿菌菌落的靶基因。“我們一直夢想能夠做到這一點。”法國巴黎生物技術公司Eligo Bioscience的聯合創始人、合成生物學家Xavier Duportet說。
此前，幾個研究團隊已經使用CRISPR-Cas編輯工具殺死小鼠腸道中的有害細菌。但是Duportet和同事想在不殺死細菌的情況下，編輯腸道微生物組中的細菌。
為此，他們使用了堿基編輯器，在不破壞DNA雙鏈的情況下，將一個核苷酸堿基與另一個堿基交換——例如，將A轉化為G。但到目前為止，基本編輯器未能修改足夠的目標細菌群體以使其有效。
為了克服這些障礙，研究團隊設計了一種運載工具，使用噬菌體—— 一種感染細菌的病毒的成分，來定位在腸道環境中表達的幾種大腸桿菌受體。該運載工具攜帶一個針對特定大腸桿菌基因的堿基編輯器。同時，研究人員改進了該系統，以防止它傳遞的遺傳物質在細菌內部復制和傳播。
接下來，研究團隊將這種堿基編輯器植入小鼠體內，并用它將大腸桿菌中產生β-內酰胺酶的基因中的A轉化為G，β-內酰胺酶會促使細菌對幾種抗生素產生耐藥性。在小鼠接受治療約8小時后，大約93%的目標細菌已被編輯。
研究人員隨后調整了堿基編輯器，使其能夠修飾大腸桿菌基因，該基因產生一種被認為在幾種神經退行性疾病和自身免疫性疾病中起作用的蛋白質。在小鼠接受治療3周后，經過編輯的細菌比例為70%左右。在實驗室中，研究人員還可以使用該工具編輯引起肺炎感染的大腸桿菌和肺炎克雷伯菌菌株。這表明編輯系統可以適應不同的細菌菌株和物種。
德國亥姆霍茲RNA感染研究所化學工程師Chase Beisel表示，這種堿基編輯系統代表了在開發能夠直接編輯腸道內細菌的工具方面的“關鍵飛躍”。他補充道，這項研究“開啟了編輯微生物以對抗疾病的可能性，同時防止了基因工程DNA的傳播”。
Duportet和同事下一步計劃開發微生物組驅動疾病的小鼠模型，以測量特定的基因編輯是否對其健康有益。
相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-024-07681-w
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