北大蔣爭凡最新綜述：接頭分子研究進展

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　　天然免疫是機體抵御外來微生物的第一道防線, 這一信號通路中的模式識別受體PRR可識別入侵機體的外來微生物及機體自身的一些內源性物質, 將信號中轉至細胞內重要的樞紐分子——接頭蛋白。近期來自北京大學生命科學學院的蔣爭凡教授就以“天然免疫中重要的接頭分子的研究進展”為題，圍繞天然免疫信號通路中幾個重要的接頭分子，展開了對天然免疫信號級聯網絡的討論。

　　天然免疫通過一組可遺傳的模式識別受體(pattern recognition receptor, PRR)來識別病原相關的分子模式(pathogen-associated molecular pattern, PAMP)和損傷相關的分子模式(damage-associated molecular pattern, DAMP)。

　　當前發現的模式識別受體主要有跨膜蛋白如 Toll 樣受體(Toll-like receptor, TLR)、C 型凝集素受體(C-type lectin receptor, CLR)及胞內蛋白如 RIG-I 樣受體(RIG-I-like receptor, RLR)、NOD 樣受體(NOD-like receptor, NLR)和 DNA受體, 如 DAI 和 AIM2

　　。PAMP和DAMP可以刺激這些細胞激活天然免疫信號通路中相應的信號樞紐分子——接頭蛋白, 將信號傳遞至各個轉錄因子并誘導Ⅰ型干擾素、炎癥因子、炎癥小體(inflammasome)及其他抗病原微生物分子的產生。天然免疫信號網絡遠遠比人們想象的要復雜, 很多問題還亟待解決, 如單個分子是如何參與多條信號通路從而激活免疫應答反應的, 以及信號通路之間的交叉作用等。

　　在這篇文章中，研究人員主要通過闡述由若干重要接頭分子介導的天然免疫信號通路，來探討機體是如何抵御外來微生物侵染的。文章主要介紹了六個部分的內容：MyD88 相關的信號通路、TRIF 相關的信號通路、MAVS 相關的信號通路、STING 相關的信號通路、caspase-1 介導的炎癥反應、STAT6 相關的免疫信號通路。

　　作者表示，近 20 年來天然免疫信號通路的研究對闡明宿主細胞怎樣識別并抵御微生物的侵擾提供了重要的線索。紛繁多樣的病原微生物可被宿主細胞中不同的PRR 所識別, 這些來源不同的信號通過天然免疫信號網絡中轉到它們對應的樞紐分子——接頭蛋白上, 如 MyD88/TRIF/MAVS/STING/caspase-1 等, 并進一步將信號傳遞給至下游的信號轉導子和轉錄因子IRF3/IRF7/NF-?B/STAT6 等, 誘導免疫相關基因的表達, 最終激活機體清除外來微生物干擾的免疫反應。

　　PRR可激活不同的接頭蛋白并與其他調控信號通路交叉響應形成復雜的信號級聯網絡, 抑制或激活一系列相關激酶, 從而控制炎癥等免疫反應的類型、強度和反應的持續時間等, 這張多維的信號網絡便可精密地調節天然免疫和適應性免疫系統。

　　但是許多問題及困惑依然存在, 病原體刺激 PRR 引發機體的多效抗感染機制遠遠比想象得要復雜, 并且目前對于由信號級聯網絡之間交叉響應引起的整個免疫系統的動態變化及調控的研究還處于相當初級的階段。未來的研究急需新興有效的檢測手段和技術方法的引進, 如更有效的顯微成像技術及系統生物學方法。

　　事實上, 很多科學家已經在這方面進行了嘗試, 如 Chevrier 等人利用系統生物學的方法分析從樹突狀細胞中獲得的大規模高通量芯片數據來研究TLR 信號級聯網絡, 篩選得到一系列與抗病毒信號通路相關的未知信號分子, 他們發現參與細胞周期調控的 polo 樣激酶(polo-like kinases, Plk) 2 和 4 也能直接參與天然免疫抗病毒反應機制, 誘導Ⅰ型干擾素的產生. 這項研究是對 TLR 信號通路的一次擴展,

　　為以后的研究提供了新思路和新方法。

　　在未來的研究中, 這些先進的方法和縝密的思路將會幫助科學家尋找到更多的 PRR, 如其他未知的能夠識別雙鏈DNA 的受體。隨著研究的深入, 相信會對天然免疫的初始化及整合信號啟動適應性免疫的機制有更清晰的認識。但是, 如何將這些理論知識應用于臨床藥物的研究和開發及由感染引起的疾病的治療中更是一個巨大的挑戰。