Nature：揭示克羅恩病發病的新型遺傳和細胞分子機制

　　克羅恩病（CD，Crohn’s disease）是一種慢性炎性腸病，該病常伴隨有患者機體的異常愈合和消化道通道狹窄或收縮的并發癥，與克羅恩病相關的疾病并發癥常常是由能檢測并破壞有害細菌等病原體的巨噬細胞和能促進傷口愈合的成纖維細胞之間的相互交流所驅動的。近日，一篇發表在國際雜志Nature上題為“A myeloid–stromal niche and gp130 rescue in NOD2-driven Crohn’s disease”的研究報告中，來自美國西奈山伊坎醫學院等機構的科學家們通過研究識別出了克羅恩病發病的遺傳和細胞分子機制，相關研究結果有望幫助開發新型療法來治療諸如克羅恩病等慢性炎性疾病。

圖片來源：https://www.nature.com/articles/s41586-021-03484-5

　　研究人員發現，阻斷常見的細胞因子受體亞單位gp130或能讓部分克羅恩病患者獲益，同時也能補充針對中度至重度克羅恩病患者的標準化療法，即抗腫瘤壞死因子療法（抗TNF療法），該療法能利用TNF抑制劑作為藥物來阻斷產生TNF蛋白的白細胞，后者能夠誘發機體炎癥發生。研究人員分析了來自人類小腸和斑馬魚模型損傷小腸中的炎性和正常組織，結果發現，異常的巨噬細胞-成纖維細胞生境或許是由克羅恩病相關的NOD2基因突變所驅動的。

　　此前研究人員發現，促進NOD2所產生的蛋白失去功能的基因突變或與克羅恩病發病風險增加直接相關，NOD2能識別細菌的組分，而在健康和疾病狀態下，機體腸道免疫系統常常會暴露于較高水平的細菌群體中；然而，目前研究人員并不清楚為何NOD2的突變會增加克羅恩病患者的疾病風險，以及為何某些患者對抗TNF療法并沒有反應。攜帶NOD2突變的患者會增加激活成纖維細胞和巨噬細胞中基因的表達，尤其是會提高gp130相關的基因表達，基于此，研究人員認為，阻斷蛋白gp130的功能或能幫助治療對抗TNF療法無響應的患者。

　　研究者Cho表示，這項研究我們闡明了一種全新的分子機制，即隨著時間推移，NOD2突變如何通過改變新招募的血液中單核細胞的功能來介導機體的患病風險。同時研究結果還加強了目前研究人員進行一系列組織和血液分析的思路，旨在解決如何改善某些患者對抗TNF療法無反應的狀況。研究人員還開發了一種全新的體內和體外模型來定義克羅恩病進展的機制，這或能幫助開發新型療法來有效治療攜帶NOD2基因突變的患者。

　　綜上所述，本文研究為闡明NOD2驅動的克羅恩病發病的分子機制及患者機體纖維化的發生提供了新的生物學見解，且阻斷gp130蛋白的功能或能讓克羅恩病患者獲益，尤其是能夠作為抗TNF療法的補充療法來改善患者的進一步治療。